Алкогольное поражение печени

Печень – это мощнейший орган, имеющий впечатляющие способности к регенерации. Однако алкогольные напитки способны всего лишь за несколько лет нарушить функцию данного органа и полностью его разрушить. На фоне регулярного продолжительного употребления спиртного появляется и начинает стремительно развиваться алкогольная болезнь печени. Зачастую она заканчивается циррозом и смертью человека.

Что нужно знать алкоголику об алкогольной болезни?

Данная болезнь печени от алкоголя начинает прогрессировать при очень длительном (в среднем более 10 лет) употреблении разнообразных спиртных напитков. В группу риска входят люди, превышающие максимально допустимую среднесуточную дозу этанола. Для мужчин данный показатель составляет порядка 45-80 граммов, для женщин – не более 20 граммов.

Алкогольная болезнь печени диагностируется у людей разного возраста. Чаще всего встречается у лиц в возрасте 35-65 лет. Одной из наиболее ранних и легко обратимых стадий данного синдрома является болезнь под названием жировая дистрофия. В данном случае нужно полностью отказаться от спиртного, и алкогольная болезнь печени отступит за 1-2 месяца.

В завершение большая алкогольная болезнь перерастает в самую сложную стадию – цирроз. Симптомы проявляются в виде выраженных нарушений естественных функции органа, существенно возрастает риск появления и развития онкологии.

Алкогольная болезнь печени неуточненная диагностируется на основании признаков и характерных симптомов хронического алкогольного отравления. Характерные симптомы – увеличение в размерах околоушных желез, покраснение кожи ладоней и т.д. Диагностика включает проведение специальных лабораторных тестов и визуализирующих методов. Также алкогольная болезнь печени неуточненная диагностируется с проведением биопсии печени.

После подтверждения диагноза назначается лечение. В первую очередь лечение начинается с полного отказа от алкогольных напитков. Больному назначаются эссенциальные фосфолипиды, кортикостероиды. На последних стадиях болезнь, как правило, не поддается медикаментозному лечению, и единственной возможностью спасти пациента является трансплантация печени.

Классификация алкогольной болезни печени

Классификация включает в себя 3 стадии алкогольной болезни. Первая из них – это стеатоз печени. Довольно распространенное заболевание среди определенной категории лиц. У алкоголика печень может с 90-100% вероятностью быть пораженной данной болезнью. Лечится практически так же быстро и просто, как и развивается. Для лечения такой болезни печени алкогольной нужно, прежде всего, отказаться от употребления спиртных напитков, и состояние нормализуется уже за 1-2 месяца. Очень часто признаки заболевания никак не проявляются.

Если человек не перестанет пить и откажется от лечения, у него разовьются более серьезные болезни алкоголиков, такие как гепатит и цирроз. У пациента с алкогольным гепатитом происходит подострое воспаление ткани органа. Сопровождается разрушением гепатоцитов. Отмечаются нарушения нормальной функции печени.

Если больной не начнет лечение и не откажется от приема алкоголя при болезни, у него разовьется цирроз печени. Это последняя стадия данной болезни. Для данного заболевания характерно появление больших очагов регенерации, массивного фиброза. Функция органа серьезно нарушается, начинается развитие портальной гипертензии. В данном случае лечение очень сложное. В большинстве случаев алкоголики умирают. Риск летального исхода дополнительно повышают такие осложнения как кровотечение из пораженных вен, спонтанный бактериальный перитонит и др.

Любые проблемы с печенью нужно лечить еще на ранних стадиях. Отказавшись от алкоголя при болезни и своевременно начав лечение, пациент существенно повышает свои шансы на выздоровление.

Причины развития заболевания и факторы риска

Печень перерабатывает порядка 85% этанола, который поступает в организм человека вместе с алкоголем. В зависимости от генетических особенностей, пола, возраста и состояния здоровья человека, скорость переработки может различаться.

Продолжительное систематическое употребление спиртных напитков приходит к тому, что печень переходит в режим ускоренного разрушения этанола. Из-за этого в организме начинают скапливаться токсические продукты распада, которые наносят печени огромный вред.

В группу риска входят люди, которые злоупотребляют алкоголем на протяжении продолжительного времени. Ранее приводились максимально допустимые дозы для мужчин и женщин. У женщин из-за регулярного приема алкоголя при болезни печень разрушается гораздо быстрее, нежели у мужчин, даже при приеме спиртного в существенно меньших количествах.

В случае приема алкоголя при болезни многое зависит и от генетических особенностей человека, в частности, от активности тех ферментов, которые принимают участие в процессах разложения этанола.

В случае если человек не откажется от употребления алкоголя при болезни, у него существенно повышается риск развития гепатита и инфицирования его вирусной формой. Было установлено, что у многих людей, которые продолжают употребление алкоголя при болезни, в организме присутствует слишком много железа. Оно начинает скапливаться на фоне повышенного всасывания органами желудочно-кишечного тракта из некоторых напитков, содержащих железо.

На особенности воздействия алкоголя при болезни влияют вес человека и рацион его питания. К примеру, диета с насыщенными жирными кислотами в больших количествах может привести к усилению непереносимости алкоголя при болезни. Конкретную диету составляет и назначает врач.

Симптомы алкогольной болезни

В случае приема алкоголя при наличии рассматриваемого заболевания печени у человека могут проявляться различные симптомы, которые зависят от степени тяжести заболевания.

Так, к примеру, жировая дистрофия печени, являющаяся начальной стадией алкогольной болезни, в подавляющем большинстве случаев протекает без внешних проявлений. У некоторых может отмечаться тупая боль в районе правого подреберья, ухудшение аппетита, тошнота. Примерно в 15-20% случаев присутствует желтуха. Употребление алкоголя при болезни на данной стадии может привести к общему ухудшению самочувствия.

У алкогольного гепатита в острой форме тоже может не проявляться никаких симптомов. Наряду с этим, он может иметь очень стремительное течение, приводя в итоге к летальному исходу, в особенности если больной не откажется от приема алкоголя при болезни и не предпримет соответствующих мер. Для этой стадии характерно ухудшение аппетита, снижение веса, общая слабость, нарушения стула, тошнота, желтуха. У многих больных повышается температура, появляется зуд. Кал становится белого цвета, моча мутнеет.

Для алкогольного гепатита в хронической форме характерны боли в области живота умеренной интенсивности, проблемы со стулом, частая изжога, ухудшение аппетита и прочие подобные симптомы. Иногда возникает желтуха. В случае употребления алкоголя при болезни симптомы могут становиться более интенсивными.

Для последней стадии, т.е. цирроза печени, характерно проявление множества мелких подкожных сосудов на разных частях тела и лице, покраснение кожи ладоней, могут деформироваться ногти и концевые фаланги, расширяются подкожные вены брюшной стенки, у мужчин могут уменьшаться яички и увеличиваться молочные железы. Алкогольный цирроз печени сопровождается появлением контрактуры Дюпюитрена, заметным увеличением околоушных желез.

Контрактуры Дюпюитрена начинают развиваться на фоне разрастания соединительной ткани. Сначала на ладони образуется довольно плотный узелок. По мере прогрессирования заболевания в процесс начинают вовлекаться суставы пальцев, они становятся тугоподвижными. Суставы 4 и 5 пальцев руки тяжело разгибаются. Один или два пальца могут стать абсолютно неподвижными.

Возможные осложнения

Чем раньше будет начато лечение алкогольной болезни печени, тем больше у пациентов шансов на выздоровление. У пациентов, которые игнорируют проблему, может развиться рак печени, возникают желудочно-кишечные кровотечения, отмечаются существенные нарушения функции почек и печени.

Со временем печень перестает обезвреживать токсические вещества, вырабатываемые кишечником. Они начинают собираться в головном мозге человека, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии. Для этой болезни характерно наличие проблем с концентрацией внимания и сном, частые депрессии, раздражительность, тревожность. Со временем может появиться сонливость, расстройства поведения. Возможен летальный исход.

Как проводится диагностика алкогольной болезни печени?

К врачу нужно обращаться при появлении симптомов поражения печени, таких как ухудшение аппетита, желтуха, снижение веса, тупая боль в области правого подреберья.

Прежде чем будет начато лечение, пациент должен будет пройти тщательное обследование. Врач должен собирать анамнез с учетом вида, частоты и количества употребляемых спиртных напитков.

Характер и интенсивность симптомов зависит от конкретной формы и степени поражения органа. Заболевание может проявляться слишком сильным похудением, общей слабостью, обесцвечиванием кала и потемнением мочи, желтухой, повышенной температурой тела.

Для подтверждения диагноза проводятся соответствующие лабораторные тесты. Окончательно диагноз подтверждается с помощью биопсии печени.

В случае с данным заболеванием очень большое значение имеет то, когда оно начало развиваться. Нужно помнить, что начальная стадия алкогольной болезни печени во многих случаях протекает без симптомов.

Так что проявление характерной симптоматики зачастую свидетельствует о том, что печень уже давно начала разрушаться. В таких ситуациях устанавливается возможность и целесообразность лечения или подтверждается необратимость процесса.

Варианты лечения алкогольной болезни печени

Ввиду того что начальная стадия данного заболевания – жировая дистрофия – это обратимый процесс, необходимо как можно быстрее перейти к выполнению мероприятий для предупреждения дальнейшего развития болезни. В случае если у пациента диагностирован гепатит или цирроз, лечение будет направлено не только на предотвращение их дальнейшего развития, но и профилактику, и лечение сопутствующих осложнений.

На стадии жировой дистрофии лечение обычно ограничивается полным отказом от алкоголя и специальной диетой. Врач может назначить мультивитаминный комплекс. Составлять диеты и назначать себе комплексы самостоятельно не рекомендуется, т.к. без соответствующих знаний вы не сможете учесть все важные особенности и можете лишь еще больше навредить своему организму.

В случае прогрессирования алкогольной болезни печени до более тяжелых стадий назначаются медикаментозные методы лечения. Одним из них является дезинтоксикационная терапия. Подобные мероприятия, как правило, проводятся на всех стадиях алкогольной болезни. Больному вводится глюкоза с добавлением раствора липоевой кислоты или эссенциале. Также вводятся кокарбоксилазы или тиамин, пирацетам, пиридоксин, гемодез. Конкретные дозировки, процентные соотношения, частоту приема и продолжительность курса в целом назначает врач после полного обследования, учитывая при этом все важные особенности течения заболевания и самого пациента.

Могут быть назначены кортикостероиды. Их применение оправданно в случае с пациентами, имеющими острую форму алкогольного гепатита, не сопровождающуюся желудочно-кишечными кровотечениями и инфекционными осложнениями.

Назначается курс лечения с использованием урсодеоксихолевой кислоты и метилпреднизолона. Под воздействием урсодеоксихолевой кислоты будет оказываться стабилизирующее воздействие на мембраны гепатоцитов. Это поспособствует улучшению лабораторных показателей.

Могут использоваться эссенциальные фосфолипиды. Данные препараты восстанавливают структуры клеточных мембран. При их использовании нормализуется молекулярный транспорт, стимулируется активность систем, восстанавливаются процессы деления и дифференцировки клеток. Препараты проявляют антифибротические и антиоксидантные свойства. Одновременно с инъекциями эссенциале, как правило, назначается параллельный прием препарата в виде капсул.

Может быть назначен адеметионин. Вводится струйно или капельно, по утрам. После завершения курса инъекций прием препарата продолжается в форме таблеток. Помимо всего прочего, оказывает антидепрессивное воздействие.

На поздних стадиях алкогольной болезни печени проводятся мероприятия, направленные на лечение контрактуры Дюпюитрена. Может быть консервативным и хирургическим, в зависимости от тяжести болезни.

Любые лекарства принимаются только по назначению врача и под его контролем. В случае если заболевание переросло в цирроз, лечение будет направлено на профилактику возникновения и устранение его осложнений. Также осложнения диагностируются у пациентов, имеющих алкогольный гепатит. Для лечения осложнений применяются медикаментозные препараты и хирургические методики.

Хирургическое лечение алкогольной болезни печени

Пациентам с тяжелой стадией заболевания назначается трансплантация печени. Прежде всего, нужно найти донора и не менее чем полгода воздерживаться от употребления алкоголя. В среднем операция позволяет на 5 лет продлить жизнь пациентов с последними стадиями алкогольной болезни печени, которые без трансплантации скончались бы в кратчайшие сроки. Об употреблении алкоголя при болезни в случае успешной пересадки не может быть и речи.

/youtu.be/pmak-nhKGFY

Таким образом, при обнаружении заболеваний печени, развившихся на фоне регулярного злоупотребления алкоголя, необходимо, прежде всего, отказаться от спиртных напитков, пройти назначенные диагностические мероприятия и следовать дальнейшим рекомендациям врача. Не злоупотребляйте спиртными напитками и будьте здоровы!

ВНИМАНИЕ! Информация, опубликованная в статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является инструкцией к применению. Обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом!

Изменение образа жизни

Для предотвращения дальнейшей прогрессии повреждения ткани печени, фиброза и, возможно, гепатоцеллюлярного рака необходимо воздержание от приема алкоголя. Прекращение приема алкоголя может привести к полному разрешению алкогольного стеатоза. Исследований на тему влияния отказа от алкоголя на прогрессию АБП было немного, но фактически все они показывают, что воздержание от приема алкоголя увеличивает продолжительность жизни больных с данным заболеванием. Кроме того, в ходе проведенного исследования [14] было показано, что продолжительность жизни при АБП увеличивается даже при уменьшении количества приема алкоголя. Самыми простыми формами психологической терапии для больных алкоголизмом, которые могут быть осуществлены без участия психиатра, являются так называемые «краткие вмешательства». Они направлены на обучение и информирование пациентов относительно характера их заболевания, а также изменений, которые необходимо внести в их образ жизни. Всем пациентам с АБП необходимо рекомендовать полный или частичный отказ от алкоголя.

Большинство людей, употребляющих алкоголь, так же курят. Курение, как было показано европейскими исследователями, увеличивает скорость прогрессии фиброза при АБП. Кроме того, у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, а также курящих, развитие заболевания ускоряло наличие гепатита C (ГC). Курение вызывает оксидантный стресс, который может являться основным механизмом для выявленного ускорения развития заболевания печени у курильщиков. Ожирение влечет за собой развитие ожирения печени и неалкогольного стеатогепатита. По данным некоторых исследований, индекс массы тела является независимым фактором риска для развития АБП. Таким образом, первым шагом в терапии АБП является изменение образа жизни, борьба с ожирением, а также снижение потребления алкоголя и отказ от курения.

Диетотерапия

Распространенной проблемой у больных с патологией печени, особенно при более тяжелых формах хронической болезни печени, является недоедание. Вероятно, самыми обширными исследованиями пищевого статуса у подобных больных были исследования [14], проведенные у пациентов с алкогольным гепатитом. По результатам первого из этих исследований было продемонстрировано, что фактически у каждого пациента с алкогольным гепатитом была какая-либо степень недоедания. Суточное потребление алкоголя у таких пациентов составляло в среднем 228 г/сут (почти 50% общей поступавшей в организм энергии было получено от алкоголя, имеющего небольшую пищевую ценность). Тяжесть заболевания печени зависит от степени недоедания. Подобные данные были получены в последующем исследовании алкогольного гепатита [14]. В этих исследованиях пациенты получали сбалансированную постоянную диету, содержащую 2500 ккал, тщательно подобранную врачом-диетологом. Во втором исследовании пациенты также получали парентеральное питание, содержащее большое количество аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ) и анаболический стероид оксандролон (80 мг/сут). В случае невозможности перорального приема пищи в условиях исследования пациентам не проводилось кормление через зонд (вероятно, этот недостаток был оценен ретроспективно). Произвольный рацион питания создавался пошаговым способом с 6-месячными данными по летальности. Таким образом, в группе пациентов, потребляющих >3000 ккал/сут, не было отмечено летальности, тогда как в группе, потребляющей <1000 ккал/сут летальность составляла >80% и была связана с развитием серьезных осложнений, таких как энцефалопатия, асцит и гепаторенальный синдром [10].

Сноска 3. У пациентов с алкогольным циррозом, получающих полноценную пищу по сравнению с пациентами, питающимися нерационально, наблюдался больший процент 5-летней выживаемости.

У пациентов с алкогольным циррозом, получающих полноценную пищу по сравнению с пациентами, питающимися нерационально, наблюдался больший процент 5-летней выживаемости [10]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют в поддержку концепции парентерального питания у больных с циррозом. У амбулаторных пациентов, получающих продукты для тонкокишечного парентерального питания (1000 ккал, белок на 34 г), значительно увеличилось потребление белка, за счет чего уменьшилось количество госпитализаций [10]. Впоследствии те же самые исследователи давали тонкокишечную добавку амбулаторным больным с алкогольным циррозом, в результате чего наблюдалось улучшение пищевого статуса и иммунитета. Ночные перекусы и ночные тонкокишечные добавки АКРЦ доказали усиление пищевого статуса у больных с циррозом. Значительных положительных результатов терапии у больных с тяжелым недоеданием выявлено не было, возможно потому, что недоедание было столь сильным, что никакая диетотерапия помочь им не могла. В ходе исследований было также показано, что у пациентов с АБП, госпитализированных для проведения лечения, которым была предложена тонкокишечная пищевая добавка через зонд, значительно улучшились показатели билирубина и функция печени. Кроме того, в ходе рандомизированного исследования энтерального питания в сравнении со стероидами у больных с алкогольным гепатитом были получены результаты, свидетельствующие о меньшей частоте возникновения инфекций в группе больных, где проводилась диетотерапия. Таким образом, традиционное пищевое дополнение явно улучшает пищевой статус, а в некоторых случаях — функцию печени при алкогольном гепатите/циррозе. Кроме того, после госпитализации пациентам с АБП в случае необходимости проводят энтеральное питание через назогастральный зонд [13].

Медикаментозная терапия (обычный и альтернативный подходы)

На сегодняшний день не существует определенной методики для лечения алкогольного цирроза и алкогольного гепатита, несмотря на то что АБП остается основной причиной осложненного течения и смертности. Однако существует несколько препаратов, получивших широкое распространение. Ниже будут обсуждены методики, эффективность которых была подтверждена результатами больших рандомизированных клинических исследований. Первая линия в терапии АБП включает применение кортикостероидов и пентоксифиллина.

Кортикостероиды были наиболее экстенсивно изученной группой лекарственных препаратов для лечения алкогольного гепатита, но их применение до сих пор ограничено. Мотивацией для использования стероидов служит потенциальное снижение иммунного ответа и уровня цитокинов. Большинство промежуточных результатов исследований свидетельствует в пользу назначения стероидов при лечении тяжелого острого алкогольного гепатита [11]. Независимая от прогнозов эффективность терапии за 28 дней в этом промежуточном анализе зависела от стероидного препарата, возраста пациента и уровня креатинина. Важно отметить, что пациенты для этого исследования были тщательно отобраны, а критериями исключения из исследуемой группы являлись инфекционные осложнения (например, спонтанный бактериальный перитонит), желудочно-кишечное кровотечение и др. Большинство клиницистов согласны, что кортикостероиды можно назначать только при тяжелом заболевании печени (ДФ > 32) и, возможно, при печеночной энцефалопатии. Побочные эффекты стероидов достаточно хорошо изучены и включают увеличение риска развития инфекции, который уже достаточно высок у больных с АГ. Таким образом, главным недостатком кортикостероидов является невозможность их применения у всех пациентов с АГ.

Пентоксифиллин (ПТФ) — неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, который увеличивает внутриклеточные концентрации аденозин 3,5-циклического монофосфата и гуанозин 3,5-циклического монофосфата и уменьшает продукцию способствующих воспалению хемокинов/цитокинов, включая TNF-?. Многофакторный анализ показал отсутствие зависимости результатов лечения с использованием ПТФ от уровня креатинина. В некоторых центрах в настоящее время применяют ПТФ (400 мг перорально 3 раза ежедневно) у больных с АГ и алкогольным циррозом, т.к. он обладает противовоспалительным действием, снижает риск возникновения гепаторенального синдрома и относительно безопасен.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — урсосан, обладая высокими полярными свойствами, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, эффективно способствуют разрешению внутрипеченочного холестаза. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, и делает их невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл. Уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет угнетения ее адсорбции в кишечнике и подавления секреции в желчь, УДХК уменьшает литогенный индекс желчи. Капсулы урсосана назначаются из расчета 10-15 мг/кг/сут под контролем клинико-лабораторных показателей холестаза [3]. Возможность назначения УДХК практически при любой клинической форме АБП обусловливает многообразие биохимических и иммунологических эффектов препарата. Безусловно, УДХК показана при холестатическом варианте острого алкогольного гепатита, т.к. приводит к существенному уменьшению зуда и улучшению биохимических показателей. Выявленные при гистологическом исследовании печени признаки внутрипеченочного холестаза ассоциированы с плохим прогнозом. В связи с этим наличие биохимических или гистологических указаний на холестаз при хроническом алкогольном гепатите, компенсированном и субкомпенсированном циррозе, является показанием для включения УДХК в схемы терапии. Цитопротективный эффект, оказываемый УДХК, позволяет назначать препарат также при выраженном стеатозе в отсутствие воспаления, особенно если пациент продолжает употребление алкоголя.

На улучшение клинико-биохимических показателей на фоне применения УДХК у больных алкогольным циррозом указывало первое сообщение, сделанное Plevris (1991 г.). В проведенном исследовании Bettini и Gorini (2002 г.) УДХК применяли в дозе 450 мг в день на протяжении 6 месяцев, что привело к существенному улучшению показателей функции печени. Лучшие результаты были получены у группы больных, которым УДХК назначали в комбинации с силимарином. Рандомизированное контролированное исследование Pelletier (2003 г.) не показало положительного влияния УДХК, назначаемого в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, на выживаемость больных алкогольным циррозом. Вместе с тем необходимо заметить, что в группе больных, принимавших УДХК, исходный уровень сывороточного билирубина был выше, чем в группе плацебо (163 и 145 мкмоль/л соответственно), что изначально предопределяло худший прогноз больных из первой группы. Авторы пришли к выводу, что полученные результаты могут быть обусловлены недостаточной дозировкой препарата. Обычно УДХК при АБП назначается в дозе 13–15 мг/кг/сут, а целесообразность применения более высоких доз требует подтверждения в клинических исследованиях.

Механизмы действия препарата урсосан

Антихолестатический блок

Антихолестатический

УДХК – лекарственное средство, устраняющее все виды внутрипеченочного холестаза:

— внутридольковый (паренхиматозно-каналикулярный);

— протоковый (дуктулярный).

Механизмы действия:

— урсосан уменьшает концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот, путем активации Ca-зависимой альфа-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах;

— индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Гипохолестеринемический

Урсосан снижает содержание холестерина в крови.

Механизмы действия:

— снижение всасывания холестерина в кишечнике;

— уменьшение синтеза холестерина в печени.

Гепатопротективный блок

Гепатопротективный

Защищает клетки печени от гепатотоксичных факторов.

Механизмы действия:

— УДХК образует двойные молекулы, которые встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны гепатоцитов:

— стабилизирует структуру мембраны гепатоцитов;

— защищает клетки печени от повреждающего действия гепатотоксичных факторов.

Цитопротективный

Защищает клетки желчных протоков и эпителиоциты слизистой оболочки желудка и кишечника от агрессивных факторов.

Механизмы действия:

— УДХК встраивается в клеточные мембраны холангиоцитов и эпителиоцитов, стабилизируя их структуру;

— УДХК образует смешанные мицеллы с токсичными желчными кислотами (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой) и предупреждает их повреждающее действие на клетки).

Антифибротический

Предупреждает развитие фиброза печени.

Механизмы действия:

— УДХК снижает освобождение цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы;

— подавляет активность звёздчатых клеток и перисинусоидальное коллагенообразование.

Иммуномодулирующий

Уменьшает аутоиммунные реакции против клеток печени и желчных путей и подавляет аутоиммунное воспаление.

Механизмы действия:

— уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA 1 на гепатоцитах и HLA 2 на холангиоцитах;

— уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных T-лимфоцитов, снижает «атаку» иммунокомпетентными Ig (в первую очередь Ig M) клеток печени;

— снижает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, ИЛ-8) .

Антиоксидантный

Предупреждает оксидативное повреждение клеток печени и желчных путей.

Механизмы действия:

— блокирует высвобождение свободных радикалов;

— подавляет процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Алкоголь легко всасывается из желудка и тонкого кишечника. Алкоголь не депонируется; более 90 % метаболизируется путем окисления. Первый продукт распада-ацетальдегид — образуется в результате трех ферментативных реакций: с участием алко-гольдегидрогеназы (ответственна за приблизительно 80 % метаболизма), цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) и каталазы.

Окисление алкоголя в печени осуществляется в 2 этапа:

• окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода;
• окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкоэнзим А.

Метаболизм этанола осуществляется в гепатоцитах тремя энзимными системами.

1. Система алкогольдегидрогеназы (АДГ). АДГ локализуется в ци тозоле — жидкой части цитоплазмы гепатоцитов. С помощью этого фермента происходит окисление этанола до ацетальдегида. Для осуществления этой реакции необходимо наличие никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). При окислении этанола в ацетальдегид водород этанола переносится на NAD+, который восстанавливается до NADH, при этом меняется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита.
2. Цитохром Р-450-зависимая микросомальная система (МСОЭ). Энзимы этой системы расположены в микросомах гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов. МСОЭ осуществляет метаболизм этанола до ацетальдегида, а также детоксикацию лекарственных препаратов. При злоупотреблении алкоголем происходит пролиферация гладкой цитоплазматической сети.
3. Каталазная система метаболизма этанола находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях. С помощью фермента оксидазы NADFH в присутствии NADF-H и кислорода генерируется перекись водорода, и далее с помощью комплекса перекись водорода-Н₂О₂-каталаза происходит окисление этанола до ацетальдегида. При злоупотреблении алкоголем наблюдается увеличение количества пероксисом в гепатоцитах.

Все вышеназванные системы вначале производят окисление этанола до ацетальдегида, который превращается в ацетилкоэнзим А с помощью митохондриального фермента ацетатальдегид-дегидрогеназы. Далее ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО₂ и Н2О. При невысокой концентрации алкоголя в крови метаболизм его осуществляется преимущественно системой алкогольдегидрогеназы, а при высокой — преимущественно МСОЭ и системой каталазы.

Ацетальдегид преобразуется в ацетат митохондриапьной альдегиддегидрогеназой. Хроническое потребление алкоголя увеличивает образование ацетата. Процессы приводят к образованию водорода, который преобразовывает аденин-никотинамиддинуклеотид (НАД) в его восстановленную форму (НАДФ), увеличивая окислительно-восстановительный потенциал в печени. Это заменяет жирные кислоты как источник энергии, понижает окисление жирных кислот и способствует накоплению триглицеридов, вызывая жировой гепатоз и гиперлипидемию. При избытке водорода также пируват превращается в лактат, который уменьшает образование глюкозы (как результат гипогликемии), вызывая почечный ацидоз, снижение экскреции солей мочевой кислоты, гиперурикемию и соответственно развитие подагры.

Метаболизм алкоголя может также вести к гиперметаболизму в печени, вызывая гипоксию и повреждение в результате освобождения свободных радикалов при перекисном окислении липидов. Алкоголь и недостаточное питание вызывают недостаток антиоксидантов, таких как глутатион и витамины А и Е, что предрасполагает к таким повреждениям.

Воспаление и фиброз при алкогольном гепатите в значительной степени обусловлены ацетальдегидом. Он способствует трансформации звездчатых клеток (Ито), выстилающих кровеносные каналы печени (синусоиды), в фибробласты, которые вырабатывают миоконтрактильные элементы и активно синтезируют коллаген. Синусоиды сужаются и запустевают, ограничивая транспорт и кровоток. Эндотоксины кишечника, вызывая повреждения, больше не детоксицируются печенью, стимулируя образование провоспалительных цитокинов. Стимулируя лейкоциты, ацетальдегид и продукты перекисного окисления вызывают еще более высокую продукцию провоспалительных цитокинов. Возникает порочный круг воспаления, который завершается фиброзом и гибелью гепатоцитов.

Жир депонируется гепатоцитами в результате нарушения его отложения в периферической жировой ткани, повышения синтеза триглицеридов, уменьшения окисления липидов и сокращения продукции липопротеинов, которые нарушают экспорт жира из печени.

Патогенез алкогольного поражения печени

1. Гиперфункционирование системы алкогольдегидрогеназы обусловливает:

• увеличение продукции печенью лактата и гиперлактатемию;
• увеличение синтеза печенью жирных кислот и снижение их бета-окисления в митохондриях гепатоцитов; ожирение печени;
• повышенную продукцию кетоновых тел, кетонемию и кетонурию;
• гипоксию печени и увеличение ее потребности в кислороде, наиболее чувствительна к гипоксии центральная перивенулярная зона печеночной дольки;
• торможение синтеза белка в печени.

2. Гиперфункционирование МСОЭ под влиянием больших количеств алкоголя сопровождается пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличением размеров печени, нарастанием секреции липопротеинов, гиперлипидемией, ожирением печени.
3. Хроническое употребление этанола приводит к уменьшению способностей митохондрий окислять ацетальдегид, увеличивается дисбаланс между его образованием и деградацией. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее самого этанола. Токсическое влияние ацетальдегида на печень заключается в следующем:

• стимуляция перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов, повреждающих гепатоцит и его структуры;
• связывание ацетальдегида с цистеином и глютатионом вызывает нарушение образования восстановленного глютатиона, а это в свою очередь способствует накоплению свободных радикалов; восстановленный глютатион в митохондриях играет важную роль в поддержании целостного функционирования органеллы;
• функциональные нарушения ферментов, связанных с мембранами гепатоцитов, и непосредственное повреждение структуры мембраны;
• угнетение печеночной секреции и усиление внутрипеченочного холестаза вследствие связывания ацетальдегида с тубулином печени;
• активация иммунных механизмов (ацетальдегид включается в состав иммунных комплексов, принимающих участие в формировании алкогольной болезни печени).

4. При значительном поступлении в организм этанола возникает избыток ацетил-КоА, который вступает в метаболические реакции с образованием избытка липидов. Кроме того, этанол непосредственно повышает эстерификацию свободных жирных кислот в триглицериды (нейтральный жир), что способствует ожирению печени и блокирует удаление липидов из печени в виде липопротеинов.

Этанол снижает синтез ДНК в гепатоцитах и обусловливает уменьшение синтеза альбумина и структурных белков в печени.

Под влиянием этанола в печени образуется алкогольный гиалин, воспринимаемый иммунной системой как чужеродный. В ответ на это развиваются аутоиммунные реакции, которые усугубляются ацетальдегидом. Установлена большая патогенетическая роль в развитии аутоиммунных реакций провоспалительных цитокинов (гиперпродукция фактора некроза опухоли клетками Купфера, а также ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8). Эти цитокины усиливают высвобождение из лизосом протеолитических ферментов и способствуют прогрсссированию иммунных реакций. Этанол стимулирует процессы фиброзогенеза в печени, способствуя в дальнейшем развитию цирроза печени. Этанол оказывает на печень некробиотическое влияние через избыточное образование ацетальдегида и выраженные аутоиммунные реакции, индуцированные образованием алкогольного гиалина.

Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя сравнить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уровень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2-5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом гепатотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добровольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10-20 унций (300-600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8-10 сут развились жировые изменения и нарушения структуры печени, выявленные при электронной микроскопии биоптатов печени.

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное вещество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита. Ацетальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путём деполимеризации белков, вызывая изменения в поверхностных антигенах. При этом происходит усиление ПОЛ. Ацетальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармакологически активные соединения, а также стимулирует синтез проколлагена I типа и фибронектина клетками Ито.

Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

• Усиление ПОЛ
• Связывание с клеточными мембранами
• Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов
• Ингибирование репарации ядра
• Нарушение функции микротрубочек
• Образование комплексов с белками
• Активация комплемента
• Стимуляция образования супероксида нейтрофилами
• Усиление синтеза коллагена

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изменение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубоким метаболическим нарушениям. Например, заметно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-восстановительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании коллагена, нарушении метаболизма стероидов и замедлении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обусловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается активность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфорилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротрубочки, от которых зависит выведение белка из клетки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоцитов, которое является основной причиной гепатомегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к повышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДН. Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованию чрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значительные изменения окислительно-восстановительного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, проникновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма большой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жирные кислоты, которые поступают из жировой ткани. В отличие от этого при хроническом употреблении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить редкие случаи прогрессирования болезни печени, несмотря на прекращение употребления алкоголя. Тем не менее неумеренное потребление алкоголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепатита с иммунными нарушениями. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаруживается нарушение гуморального иммунитета, проявляющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стенки печёночных синусоидов.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на примере реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем. У больных с алкогольным гепатитом циркулирующие лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в инфильтрате содержатся главным образом нейтрофилы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распределение и персистирование лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усиленной экспрессией на гепатоцитах главного комплекса гистосовместимости, а также их связь с алкогольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и закреплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитам.

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действовать как гаптены. Улиц с алкогольным поражением печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их количество коррелировало с параметрами активности заболевания. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на системное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 2 0-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена является некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, также может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада активируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жидкости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в ретикулоэндотелиальной системе и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непаренхиматозных клеток. У больных, постоянно злоупотребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена. При алкогольном гепатите увеличивается образование моноцитами ФНО, в плазме повышается уровень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов, с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени. Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета) стимулирует образование липоцитами коллагена. ФНО-а может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450, индуцировать экспрессию комплексных HLA-антигенов на поверхности клеток и вызывать гепатотоксический эффект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени.

Патоморфология алкогольной болезни печени

Жировой гепатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени часто рассматривают как отдельные формы алкогольной болезни печени. Однако их характерные признаки часто сочетаются.

Жировой гепатоз (стеатоз) является начальным и самым частым проявлением чрезмерного употребления алкоголя. Это потенциально обратимое состояние. В основе жирового гепатоза лежит накопление макровезикулярного жира в виде больших капель триглицеридов, которые смещают ядро гепатоцита. Более редко жир появляется в микровезикулярной форме в виде мелких капель, которые не смещают ядро клетки. Микровезикулярный жир способствует повреждению митохондрий. Печень увеличивается, и ее поверхность приобретает желтый цвет.

Алкогольный гепатит (стеатогепатит) — комбинация жирового гепатоза, диффузного воспаления печени и печеночного некроза (часто очагового) различной степени тяжести. Может присутствовать также цирроз печени. Поврежденный гепатоцит выглядит раздутым с гранулированной цитоплазмой (баллонная дегенерация) или содержит волокнистый белок в цитоплазме (алкогольные, или гиалиновые, тельца Мэллори). Значительно поврежденные гепатоциты подвергаются некрозу. Аккумуляция коллагена и фиброз терминальных печеночных венул влечет за собой угрозу нарушения перфузии печени и вносит свой вклад в развитие портальной гипертензии. Характерные гистологические признаки, которые предполагают прогрессирование и развитие цирроза печени, включают перивенулярный фиброз, микровезикулярное скопление жира и гигантские митохондрии.

Цирроз печени — прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся обширным фиброзом, который нарушает нормальную архитектонику печени. Количество жировых накоплений может быть разным. Параллельно может развиваться алкогольный гепатит. Компенсаторная регенерация печени заключается в появлении узлов малых размеров (микронодулярный цирроз печени). С течением времени, даже при полном отказе от потребления алкоголя, заболевание может прогрессировать с развитием макронодулярного цирроза печени.

Аккумуляция железа в печени встречается у 10 % лиц, злоупотребляющих алкоголем, с нормальной печенью, при жировом гепатозе или циррозе. Аккумуляция железа не связана с потреблением железа или запасом железа в организме.

Какие вещества вредны для печени?

Развернутый вариант списка едва ли поместится в одну полосу прокрутки, поэтому перечислим лишь основные группы токсических веществ:

• выхлопные газы (окись углерода);
• производственные выбросы;
• пищевые красители;
• консерванты;
• бытовые химикаты;
• нитраты и пестициды;
• алкоголь;
• фармакологические препараты.

Таким образом, алкогольное и токсическое поражение печени будут давать практически идентичную клиническую картину. Зачастую бывает очень трудно понять, какой фактор был первоочередным в этиологии, поскольку часто наблюдается одновременное воздействие на организм как вредных химических веществ, так и алкогольных напитков.

Признаки токсического поражения также могут быть обусловлены воздействием фармакологических препаратов. Лекарственная интоксикация печени вызывает жировое перерождение и разрастание соединительной ткани, как при алкогольном поражении.

Интоксикация печени лекарствами может быть спровоцирована приемом фосфорорганических соединений, а также любых препаратов, содержащих железо в больших количествах. Следует иметь в виду, что частый прием лекарственных средств, представленных в списке, повышает риск развития медикаментозной интоксикации печени:

1. антидепрессанты (адьювин, прозак, продеп, флуоксетин и т.д.);
2. антибиотики (ампиокс, супракс, цефорал, флемоксин);
3. гормональные препараты (антеовин, винстрол, ретаболил, метилтестостерон, тестэнат);
4. цитостатики (азатиоприн, дипин, метотрексат, миелосан);
5. нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, парацетмаол);
6. тиреотропные препараты (мерказолил, метизол, паратиреоидин);
7. диуретические препараты (фуросемид, торасемид, гидрохлортиазид);
8. препараты для лечения сахарного диабета (глимепирид, хлорпропамид, троглитазон, акарбоза, миглитол);
9. сульфаниламидные препараты (сульфадиметоксин, сульфален, сульфасалазин, сульфаэтидол, бисептол).

Скорость развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов во многом зависит от их дозы, действующего вещества, возраста и пола пациента (женщины болеют чаще), а также способа введения лекарства в организм (энтеральный или парентеральный).

Отравление печени может быть обусловлено прямым воздействием токсического вещества или его метаболитов (соединений, образующихся в результате расщепления). Кроме того, печень может страдать вследствие аллергической реакции, которая провоцирует тканевое воспаление.

Практически аналогичная картина наблюдается при алкогольном поражении печени и ЖКТ. Этиловый спирт сам по себе способен повреждать гепатоциты, а при его расщеплении образуется крайне вредное вещество — ацетальдегид, которое не только токсично для печени, но обладает канцерогенными свойствами. Именно поэтому у хронических алкоголиков цирроз печени часто переходит в рак.

Симптомы токсического поражения печени

Рассмотрим характерные признаки, которые наблюдаются при интоксикации печени:

• снижение работоспособности, вялость и быстрая утомляемость. Пациента также может беспокоить ухудшение сна, раздражительность, невнимательность и даже приступы депрессии. При печеночном поражении начинают вырабатываться эндотоксины, которые вместе с кровотоком попадают в мозг, оказывая негативное воздействие на ЦНС;
• боли в правом подреберье. Этот симптом объясняется растяжением печеночной капсулы вследствие увеличения объема ткани железы. При нарушении оттока желчи могут возникать покалывающие боли, имеющие точечную локализацию;

Помните, что боль в правом подреберье вначале болезни может отсутствовать, из-за чего заболевание остается незамеченным.

• диспепсические расстройства. Обычно пациента беспокоит диарея, которая изредка может чередоваться с запорами. Возникновение этих симптомов обусловлено нарушением оттока желчи, которая играет важнейшую функцию в расщеплении жиров;
• увеличение печени, которое выявляется пальпаторным способом. Железа может выступать за край правой реберной дуги на 1-5 сантиметров. При затруднении оттока крови наблюдаются застойные явления, разрастание соединительной ткани и жировая инфильтрация. В результате этого орган увеличивается в объеме;
• язык пациента обложен налетом, при этом имеет рыхловатый вид, заметны отпечатки зубов по бокам. Это объясняется тем, что на слизистой оболочке языка накапливается большое количество бактерий, в результате жизнедеятельности которых язык меняет свой внешний вид;
• склеры глаз и кожа желтушны. Данное явление объясняется высоким содержанием в кровеносном русле билирубина, который придает характерную окраску слизистым и кожным покровам;
• моча темнеет, стул может обесцвечиваться. Здесь снова все объясняется увеличением концентрации билирубина в организме;
• высыпания на коже – данное явление обусловлено как общей интоксикацией организма, так воздействием желчи, которая при нарушении всасывания накапливается в крови, откуда попадает в ткани, в том числе – кожные покровы. У пациента развивается дерматит, фурункулез и угревая сыпь;
• повышение температуры тела. Интоксикация печени приводит к повышению уровня ядов в кровеносном русле, в результате чего нарастание температуры может варьироваться от субфебрилитета до высокой лихорадки;
• рвота – данный симптом часто сопровождает значительное повышение температуры тела на фоне интоксикации.

Синдромы поражения печени

Не лишним будет упомянуть биохимические синдромы поражения печени. К таковым относятся:

1. синдром цитолиза – это повреждение печеночных клеток с нарушением их проницаемости. Данный синдром наиболее характерен для вирусных, алкогольных и токсических гепатитов, а также циррозов. Воспаление и некроз гепатоцитов ухудшают печеночную функцию, а также способствуют интоксикации организма. При этом повышаются печеночные фермента (АЛТ, АСТ), билирубин и железо в сыворотке крови;
2. экскреторно-билиарный синдром – это расстройство желчевыделительной функции гепатоцитов и застой желчи, в результате чего нарушается расщепление жиров и усвоение пищи. В крови отмечается повышенное содержание фосфолипидов, билирубина и ферментов;
3. воспалительный синдром. Ткани печени становятся более чувствительными к раздражителям (это явление известно как сенсибилизация). В крови обычно повышается белок и уровень гаммаглобулинов.
4. синдром печеночной недостаточности – это непрерывно нарастающее нарушение функциональных возможностей печени. В итоге железа теряет способность к восстановлению и участию в метаболических процессах. Признаки интоксикации печени представлены дисфункцией нервной системы, которая выражается как нервно-мышечными патологиями, так и психическими расстройствами.

Диагностика

В первую очередь врач анализирует анамнез жизни, акцентируя внимание на предшествующем приеме медикаментозных средств, наличии лекарственной аллергии, генетической предрасположенности, неправильном образе жизни, а также проживании в экологически неблагополучных регионах. Затем опрашивает жалобы пациента, чтобы сформировать для себя картину развития болезни.

После этого могут быть назначены следующие исследования:

• общий анализ крови (врача интересует уровень эритроцитов, гемоглобина – для оценки степени анемии, а также лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов как верных признаков воспалительных процессов);
• биохимическое исследование крови (определяется уровень билирубина, а также таких печеночных ферментов, как щелочная фосфатаза, аспартатаминотранфераза, аланинаминотрансфераза);
• анализ крови на наличие фармакологических препаратов, а также их метаболитов, способных оказывать гепатотоксичное действие;
• визуализация печени при помощи таких методов, как УЗИ (ультразвуковое исследование), МРТ (магнитно-резонансная томография) и КТ (компьютерная томография);
• биопсия (забор ткани печени для гистологического исследования). Процедура болезненная, поэтому осуществляется под местным обезболиванием. Забор материала осуществляется под контролем УЗИ посредством иглы, которая вводится между ребрами пациента. По результатам гистологического исследования определяется структура печеночной ткани.

Лечение

Поражение печени может быть как очаговым, так и диффузным, когда поражается вся паренхима. Заметим, что диффузный патологический процесс протекает намного тяжелее. Замещение гепатоцитов фиброзной и жировой тканью существенно ограничивает нормальное функционирование органа.

Если не лечить начальную стадию патологии, развивается цирроз или рак, при котором может наблюдаться первичное или вторичное поражение печени вследствие метастазирования. Метастазы могут удаляться путем оперативного вмешательства.

Борьба с причиной

Если в процессе диагностики подтвердилось заболевание печени, пациента ждет длительный и довольно непростой процесс лечения. В первую очередь необходимо воздействовать на причину появления симптомов интоксикации. Иначе говоря, лечение должно быть этиологическим, то есть оказывать влияние на причину патологии.

Многие пациенты, которые предпочитают самолечение, борются только с клиническими симптомами поражения железы, забывая о причине болезни. Как нетрудно догадаться, такое лечение печени малоэффективно. Результатом такой терапии является временное облегчение общего состояния. Как только человек заканчивает прием лекарственных средств, которые уменьшали боль, тошноту и лихорадку, симптоматика постепенно возвращается.

Лечение печени должно в первую очередь устранить причину интоксикации. На фоне продолжающегося действия токсического фактора на восстановление печеночной структуры даже не стоит надеяться.

Токсическое поражение печени не удастся остановить, если человек будет продолжать работать на вредном производстве, пренебрегая защитными средствами, или злоупотреблять алкоголем.

Медикаментозная помощь

Токсическое поражение печени требует назначения таких групп препаратов:

• производные интерферона. Они применяются для лечения вирусных гепатитов. Их действие направлено на уничтожение вируса и укрепление иммунитета пациента;
• гепатопротекторы. Наиболее эффективными являются такие препараты, как Урсохол (защищает и восстанавливает клетки печени, обладает желчегонным свойством, растворяет конкременты в желчных протоках), Гептрал (защищает и восстанавливает клетки печени, обладает желчегонным свойством, устраняет интоксикацию печени и всего организма), Эссенциале (за счет действия фосфолипидов восстанавливаются клетки печени и нормализуются метаболические процессы);
• желчегонные препараты (Оксафенамид, Цикловалон, Аллохол) – назначаются для стимуляции оттока желчи;
• спазмалитики (Но-Шпа, Папаверин или Дуспаталин) – необходимы для снятия спазма сфинктеров желчных протоков и желчного пузыря, что позволяет предупредить застойные явления.

Перед назначением желчегонных средств врач должен убедиться в отсутствии конкрементов (камней в протоках), для чего назначается УЗИ. Такие препараты как Урсохол, Урсофальк или Урсосан способствуют их растворению, но для этого требуется довольно продолжительное применение.

Немаловажным моментом в лечении токсических поражений является снижение выраженности интоксикации организма. Для этого могут применяться инфузионные растворы, благодаря которым уменьшается концентрация ядов в кровеносном русле, ускоряется выведение токсических соединений и продуктов метаболизма. Для стимуляции диуреза назначаются мочегонные средства.

При этом очень важно не забывать о приеме препаратов калия и кальция – эти элементы выводятся из организма вместе с токсичными веществами, в связи с чем требуется их восполнение. С целью прекращения всасывания яда могут назначаться слабительные препараты, сорбенты, а также промывание желудка и клизмы.

Диетотерапия

Особая роль отводится диете №5, при которой из рациона исключается алкоголь, сладкие, жареные, копченые, жирные и острые блюда. Ограничения касаются сдобных изделий, жирной молочки и сладостей.

Основу рациона составляют отварные крупы, нежирное мясо, рыба и овощи. Среди вариантов приготовления следует отдать предпочтение отварным, перетертым, печеным и паровым блюдам.

Ежедневная калорийность не должна превышать 3000. Пациент должен принимать пищу небольшими порциями, до пяти раз в день.

Благодаря комплексной терапии и прекращению воздействия вредного фактора на организм, удается добиться стабилизации общего состояния и восстановления печеночной структуры.

Автор: Галактионова Светлана

Длительное злоупотребление алкоголем неизбежно приводит к повреждению печени, которое может проявляться в виде:

• жирового гепатоза (стеатоза печени или жировой дистрофии);

• алкогольного гепатита;

• цирроза печени;

• аденокарциномы печени.

Считается, что употребление 80 г алкоголя в день в течение года достаточно для развития хронических заболеваний печени у мужчин. У женщин алкогольные поражения печени возникают после ежедневного употребления 20 г алкоголя в течение года. Циррозом печени страдают около 15% хронических алкоголиков, причем для его развития необходимо в среднем 10-летнее злоупотребление спиртными напитками.

На скорость появления алкогольных поражений печени и динамику их прогрессирования оказывают существенное влияние полиморфизм генов, кодирующих образование ферментов, расщепляющих этанол; ожирение; действие гепатотоксических веществ (например, парацетамола); а также инфицирование вирусом гепатита С.

Часто встречающиеся алкогольные поражения печени объясняются тем, что 90-95% этанола, поступающего в организм, метаболизируется в печени в ацетальдегид и ацетат, и лишь 5-10% этанола выводится из организма в неизменном виде. Основными ферментами, расщепляющими этанол в печени, являются: цитозольная HAD⁺-зависимая алкоголь-дегидрогеназа; микросомальная HADPH-зависимая этанол-окисляющая система и каталаза. У хронических алкоголиков активность двух последних ферментных систем значительно возрастает, и если у здоровых индивидуумов в печени расщепляется 7-10 г этанола в час, то у больных алкоголизмом скорость деградации алкоголя выше.

Механизмы развития стеатоза печени при злоупотреблении алкоголем следующие: во-первых, под влиянием этанола увеличивается выброс в кровь гормонов, стимулирующих липолиз (адреналина и АКТГ). В результате поступление свободных жирных кислот в гепатоцитты возрастает. Во-вторых, под действием этанола в гепатоцитах повышается синтез свободных жирных кислот и подавляются процессы их -окисления; увеличивается образование триглицеридов и нарушаются процессы высвобождения в кровь липопротеинов. Сначала жиры откладываются центролобулярно, затем дистрофические изменения гепатоцитов прогрессируют. Жировая дистрофия печени – обратимое повреждение гепатоцитов, и их структура полностью восстанавливается при условии отказа от алкоголя. Как правило, стеатоз печени не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Следует также отметить, что стеатоз печени наблюдается при других формах патологии: ожирении, декомпенсированном сахарном диабете, выраженном белковом голодании и при длительном применении глюкокортикостероидов.

Алкогольный гепатит характеризуется центральными некрозами гепатоцитов, инфильтрацией очага воспаления нейтрофилами и развитием фиброза. К развитию алкогольного гепатита проводят следующие патогенетические механизмы:

1. этанол нарушает процессы тканевого дыхания гепатоцитов, способствует увеличению образования АФК в митохондриях, вызывает уменьшение содержания внутриклеточного восстановленного глутатиона и повреждает митохондриальную ДНК. В результате нарушается целостность внутренней мембраны митохондрий гепатоцитов, они набухают, и часть из них разрушается. Итогом этих событий являются уменьшение образования АТФ и развитие «окислительного» стресса в гепатоцитах, что приводит к гибели этих клеток в результате некроза;

2. при длительном злоупотреблении алкоголем значительно возрастает проницаемость слизистой оболочки кишечника. Это способствует увеличению выраженности бактериальной транслокации из просвета кишечника в сосудистое русло, и под действием эндотоксина в гепатоцитах возрастает продукция провоспалительных цитокинов – ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. С одной стороны, эти цитокины способствуют развитию воспаления, с другой стороны, они вызывают гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Так, ФНО- может активировать фермент сфингомиелиназу. При этом в гепатоцитах возрастает содержание церамидов, которые подавляют перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. АФК, накапливающиеся в высоких концентрациях, вызывают окислительное повреждение гепатоцитов, и эти клетки погибают в результате некроза. ФНО- может вызывать и апоптоз гепатоцитов: после взаимодействия этого цитокина с соответствующим рецептором на мембране гепатоцитов активируется каспаза 8. Она расщепляет белок Bid, и вследствие этого из митохондрий в цитоплазму проникает цитохром-с- оксидаза, активирующая проапоптотическую каспазу 3.

3. в физиологических условиях взаимодействие ФНО- со своим рецептором на мембране гепатоцитов может приводить к редокс-зависимой активации факторов транскрипции NF-kB и AP-1. Их взаимодействие с соответствующими участками ДНК вызывает экспрессию генов, кодирующих образование белков семейства Bcl, препятствующих апоптозу клеток, и антиоксидантных ферментов. При этом повышается устойчивость гепатоцитов к действию повреждающих факторов. Однако, в условиях дефицита важнейших антиоксидантов, в частности, восстановленного глутатиона, при хроническом алкоголизме этот механизм не срабатывает.

При алкогольном гепатите выявляются лабораторные признаки повреждения гепатоцитов (см. ниже).

Алкогольный цирроз печени является закономерным итогом развития хронического гепатита. Гистологически алкогольный цирроз печени характеризуется наличием очагов некроза гепатоцитов в перицентральных зонах, отложением в гепатоцитах гиалина (тельца Маллори) и фиброзом паренхимы печени. Разрастание соединительной ткани обусловлено нарушением баланса между образованием и деградацией компонентов внеклеточного матрикса. Волокна коллагена образуются преимущественно звездчатыми клетками и фибробластами под действием цитокинов: трансформирующего фактора роста-, тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов, которые продуцируются активированными гепатоцитами, клетками крови лейкоцитарного ряда, эндотелиоцитами и др. При разрастании соединительной ткани нарушается портальный венозный кровоток, что способствует появлению очагов регенерации гепатоцитов и портосистемному шунтированию крови. Провоспалительные цитокины активируют индуцированную изоформу NO-синтазы в эндотелиоцитах кровеносных сосудов печени. Это приводит к NO-зависимому снижению их тонуса и еще большему нарушению печеночного кровотока. Алкогольный цирроз печени проявляется признаками печеночной недостаточности, гепаторенальным синдромом и портальной гипертензией.

На фоне цирроза может развиться аденокарцинома печени вследствие накопления повреждений генетического аппарата гепатоцитов и нарушений их клеточного цикла.

Патофизиологическое обоснование использования клинических лабораторных тестов для оценки повреждения печени

В гепатоцитах присутствует большое количество ферментов, повышение активности которых или появление в сыворотке крови ассоциируется с повреждением клеток печени. Поэтому эти ферменты называют индикаторными. Часть из этих ферментов находится в цитоплазме гепатоцитов (аминотрансферазы АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназа ЛДГ), другая часть — в митохондриях (малатдегидрогеназа МДГ и глутаматдегидрогеназа ГлДГ), эндоплазматическом ретикулуме (гидроксилазы, ацилазы, глюкуронилтрансферазы), рибосомах (холинэстераза), лизосомах (гидролазы). Некоторые ферменты связаны с мембранами гепатоцитов. Так, -глутамилтранспептидаза (-ГТП), 5 ’-нуклеотидаза (5 ’-НТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и лейцинаминопептидаза (ЛАП) связаны с каналикулярной мембраной гепатоцитов, то есть той ее частью, которая обращена к желчному капилляру.

Рассмотрим важнейшие причины появления в сыворотке крови или повышения активности основных индикаторных ферментов.

Повышение активности аминотрансфераз . В физиологических условиях АсАТ и АлАТ широко представлены в клетках различных органов и тканей. АсАТ присутствует в клетках печени, миокарда, скелетных мышц, почек, мозга поджелудочной железы, легких, а также в эритроцитах и лейкоцитах. Максимально высокие количества АлАТ обнаруживаются в гепатоцитах. Высвобождение в кровь АсАТ и АлАТ наблюдается при повреждении клеточных мембран гепатоцитов. При этом повреждение клеток печени может быть как обратимым, так и необратимым. Степень гиперферментемии позволяет лишь косвенно сделать предположение о выраженности повреждения гепатоцитов. Чаще всего повышение активности АсАТ, и особенно — АлАТ имеет место при следующих формах патологии печени: острых и хронических гепатитах инфекционной и неинфекционной природы, алкогольном поражении печени, жировой дистрофии печени различной этиологии, а также поражении печени при гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова и дефиците ₁-антитрипсина. Однако следует помнить, что, поскольку АлАТ и АсАТ не являются строго специфичными для гепатоцитов, могут быть и другие причины повышения активности этих аминотрансфераз, не зависящие от повреждения печени: наследственно-обусловленные дефекты обмена веществ в мышцах, приобретенные заболевания мышц, чрезмерные физические нагрузки и спру (целиакия). Некоторые лекарственные препараты (синтетические пенициллины, ципрофлоксацин, нитрофураны, изониазид, некоторые противогрибковые, противосудорожные и нестероидные противовоспалительные препараты, а также ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, стероидные анаболики, хлороформ и другие) при длительном приеме могут приводить к увеличению активности АлАТ и АсАТ.

Существуют некоторые особенности изменения активности аминотрансфераз при различных заболеваниях печени. Например, при алкогольном поражении печени соотношение между активностью АсАТ и АлАТ, как правило, составляет 2 и выше. Это объясняется тем, что при злоупотреблении алкоголем (остром или хроническом) из-за развивающегося дефицита пиродоксаль-5-фосфата снижается активность АлАт. При соотношении активности АсАТ/АлАТ менее 1 следует думать о вирусном гепатите или внепеченочной обструкции желчевыводящих путей, что обусловлено резким увеличением выхода АлАТ из гепатоцитов в кровь.

Повышение активности ЛДГ. Так как этот фермент содержится в цитоплазме не только гепатоцитов, но и клеток миокарда, скелетных мышц, легких, крови, о гепатоцеллюлярных заболеванях свидетельствует повышение активности изофермента ЛДГ₅.

Повышение активности МДГ и ГлДГ свидетельствует о повреждении митохондрий гепатоцитов. Обнаружение повышенной активности ГлДГ в сыворотке крови может быть одним из ранних признаков алкогольного поражения печени. Это связано с тем, что этанол, метаболизируясь в митохондриях печени, способствует их набуханию, нарушению целостности внутренней мембраны митохондрий, ингибированию тканевого дыхания, увеличению генерации АФК и АФА и в конечном итоге — деструкции митохондрий.

Повышение активности щелочной фосфатазы может быть физиологическим и патологическим. В физиологических условиях увеличение активности ЩФ в сыворотке крови обнаруживается у женщин в течение III триместра беременности из-за проникновения в кровоток плацентарной щелочной фосфатазы. Иногда повышение активности ЩФ имеет место у лиц с I или III группой крови после чрезмерного употребления жирной пищи, что связано с поступлением в кровь кишечной щелочной фосфатазы. Активность щелочной фосфатазы из-за интенсивного роста повышается у подростков, а также у женщин в возрасте 40-65 лет, что объясняется выходом этого фермента из костной ткани на фоне начинающегося остеопороза.

Патологическое повышение активности ЩФ в сыворотке крови может быть обусловлено как различной патологией костной ткани, так и заболеваниями печени. В последнем случае, как правило, отмечается повышение активности и других индикаторных ферментов. К увеличению активности ЩФ приводят заболевания печени и желчевыводящих путей, сопровождающиеся холестазом (обструкция желчевыводящих путей, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий халангит, холестаз, вызванный приемом некоторых лекарственных препаратов), а также инфильтративные заболевания печени (саркоидоз, гранулематозные заболевания, метастазы злокачественных опухолей в печень). Повышение активности ЩФ в этих случаях обусловлено нарушением ее связи с каналикулярной мембраной гепатоцитов и попаданием ЩФ в кровоток.

Повышение активности  -ГТП. Увеличение активности этого фермента свидетельствует о наличии гепатобилиарных заболеваний, однако этот тест недостаточно специфичен. Повышение -глутамил-транспептидазной активности свидетельствует о холестазе, а также о возможном алкогольном поражении печени (остром или хроническом). Повышение активности -ГТП при внутрипеченочном холестазе объясняется увеличением количества липопротеинов — носителей этого фермента. Активность -ГТП также может повышаться при поражении поджелудочной железы, инфаркте миокарда, почечной недостаточности, хронических обструктивных болезнях легких, сахарном диабете и при приеме некоторых лекарственных препаратов. Способностью индуцировать активность -ГТП обладают барбитураты, антикоагулянты, стероидные анаболики, эстроген-содержащие препараты и другие.

Для оценки характера повреждения печени можно использовать следующую таблицу:

Таблица