Схема лечения гепатита с 1 генотип

Скидка 10% при покупке 12 недельного курса соф+дак или соф+лед! Подробности уточняйте по телефону  8 800 555 94 16

Софосбувир – это противовирусный препарат прямого действия нового поколения.

Он является ингибитором РНК-полимеразы NS5B. Лекарство не позволяет вирусу размножаться и развиваться, копируя свою РНК.

В отличие от противовирусных средств старого образца, Софосбувир действует только на вирус гепатита С. Препарат препятствует размножению вируса в крови. Для лечения хронического гепатита С необходимо комбинировать Софосбувир с другими противовирусными средствами. В зависимости от предыдущего лечения, наличия или отсутствия повреждений печени, генотипа вируса, препарат комбинируют с Даклатасвиром, Рибавирином, Интерефероном или Симепревиром. Схема лечения составляется индивидуально для каждого пациента. Софосбувир разрешено принимать пациентам с присоединенной ВИЧ-инфекцией. Чтобы подойти к лечению грамотно, нужно знать,как принимать Софосбувир.

Софосбувир не предназначен для монотерапии, его можно использовать только в комбинации с другими противовирусными средствами. Лекарство появилось на рынке в 2013 году. У препарата есть небольшое количество побочных эффектов. Но по сравнению с остальными средствами от гепатита С, схема лечения Софосбувиром отлично переносится пациентами разных возрастов. Софосбувир позволяет сократить длительность лечения в два-три раза, значительно повышая эффективность. В большинстве случаев лекарство помогает вычеркнуть интерферон из списка необходимых препаратов. Пегинтерферон долгое время являлся основным средством для лечения хронического гепатита С. Но побочные эффекты вынудили многих людей отказаться от лечения.

В 2013 году препарат был одобрен для лечения хронического гепатита С в США. Вскоре, после удачных клинических испытаний, Европейская ассоциация по изучению болезней печени сделала Софосбувир ведущим препаратом от гепатита С. Сначала Софосбувир был одобрен в комплексной терапии с Рибавирином для второго и третьего генотипа, и в комплексной терапии с Пегинтерфероном и Рибавирином для первого и четвертого генотипов. Но в 2014 году, после появления Даклатасвира и Ледипасвира, необходимость в использовании интерферона отпала практически полностью. Комбинация Софосбувира с Ледипасвиром или Даклатасвиром показывает ошеломляющую эффективность даже при наличии цирроза печени.

Всемирная Организация Здравоохранения внесла Софосбувир в перечень важнейших лекарственных средств.

Рекомендованная схема лечения для каждого генотипа:

Рекомендации EASL 2016 по терапии моноинфекции ВГС или ко-инфекции ВИЧ/ВГС у пациентов без цирроза, включая ранее не получавших терапию и пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу при терапии пегилированным интерфероном и рибавирином. 

Рекомендации EASL 2016 по терапии моноинфекции ВГС или ко-инфекции ВИЧ/ВГС у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью), включая ранее не получавших терапию и пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу при терапии пегилированным интерфероном и рибавирином 

*** — при наличии предикторов плохого ответа — 24 недели в сочетании с рибавирином;
RBV — рибавирин;

Как действует Софосбувир

Софосбувир действует целенаправленно, точечно ударяя по вирусу гепатита С. Действующее вещество лекарства подавляет вирус, не давая ему размножаться. Без копирования собственного РНК вирус гепатита С не способен к репликации (размножению).

Эффективность препарата

Софосбувир предназначен для лечения первого, второго, третьего и четвертого генотипа вируса гепатита С. С появлением Даклатасвира и Ледипасвира для первого и четвертого генотипов отпала необходимость в инъекциях интерферона. Противовирусные препараты нового поколения намного эффективнее старых схем лечения. Они позволяют достичь практически стопроцентной эффективности даже при наличии цирроза или ВИЧ-инфекции. Софосбувир значительно сократил продолжительность лечения – теперь она составляет 12 недель. В некоторых случаях она может достигать 24 недель (максимальный срок лечения).

Лекарство обладает массой преимуществ. В отличие от интерферона, это таблетки. Препарат принимается один раз в день и почти не вызывает побочных эффектов. Из побочных проявлений можно отметить головную боль, легкую усталость и сонливость. Рядом с десятками мучительных последствий приема интерферона эти побочные проявления незаметны.

После успешных клинических испытаний новый препарат полностью изменил схему лечения хронического гепатита С во всем мире. Теперь у больных гепатитом С есть возможность комфортного и эффективного лечения без побочных эффектов.

Таблетки Софосбувира останавливают размножение вируса в печени. Часть пациентов получает устойчивый вирусологический ответ уже после четырех недель лечения.

Клинические испытания показали высокую эффективность  препарата по отношению к вирусу гепатита С. В исследованиях участвовали разные категории пациентов. Среди них были люди, которые проходили лечение впервые, пациенты с негативным опытом терапии, пациенты с различными поражениями печени и присоединенной ВИЧ-инфекцией. Все группы показали отличные результаты – устойчивый вирусологический ответ наблюдался у 95% участников из всех категорий.

Как правильно принимать Софосбувир

Софосбувир принимается один раз в сутки по одной таблетке (400 мг). Таблетка обладает горьковатым вкусом, поэтому ее не рекомендуется жевать. Принимать препарат следует во время трапезы, запивая достаточным количеством воды. Лучше запивать лекарство обычной водой, а не чаем, соком или другими напитками.

Сегодня мы расскажем о том, как легко и эффективно вылечиться о гепатита С 1 генотипа и опубликуем международные одобренные варианты лечения. Эти схемы действительный для всех индийский дженериков Софосбувира: Viroclera 400mg, MyHep 400mg, Hepcinat 400mg, а также даклатасвира: NatDac 60mg, Mydacla 60mg, Daclahep 60mg и препаратов с ледипасвиром: Hepcinat-LP, Ledifos.

Справка:  Когда лечение проходило «золотым стандартом» (с использованием пегинтерферона и рибаверина), 1 генотип гепатита С считался одним из самых сложных. Лечение шло 48 недель с вероятность успеха от 12% до 40%. 

В 2014 году произошел переворот на фармакологическом рынке: появился препарат Софосбувир (Sovaldi TM), который позволял вылечить гепатит С 1 генотипа в течение 12 или 24 недель (в зависимости от фиброза и предыдущего опыта лечения). Успех лечения составляет 99%-100%. Софосбувир подходит для всех больных гепатитом с циррозом и без, наивных больных (ранее не лечивших гепатит) и тех, кто имел опыт неудачного лечения.  Поскольку препарат Sovaldi имел достаточно высокую стоимость и больные не могли себе позволить лечение, Индия решила выпустить свой препарат содержащий софосбувир, полный аналог, не уступающих по качеству генерик (дженерик) с доступной стоимостью.

В 2015 году Индия получила лицензию на выпуск Софосбувира. Таким образом, индийские препараты Viroclera 400mg, MyHep 400mg, Hepcinat 400mg могут применять во всех странах мира, т.к. получили международное подтверждения качества и право на производство. Эффективность лечения составляет 99%-100%, режим приема  — одна таблетка в день.

Одобренные схемы лечения гепатита С генотипа 1 препаратом, содержащим Софосбувир 400mg:

Совсестно с Софосбувиром Viroclera 400mg, MyHep 400mg, Hepcinat 400mg применяют  Даклатасвир: NatDac 60mg, Mydacla 60mg, Daclahep 60mg.

Или применяют Софосбувир + ледипасвир в одной таблетке:  Hepcinat-LP, Ledifos.

Распространенность заболевания

Большинство вирусных поражений печени передается через кровь, то есть гемоконтактно. Для инфицирования достаточно малейшей капли на инструментарии или игле, которые соприкоснутся с незаметными микротравмами кожи. Так для вируса будут открыты «входные ворота», и носитель генотипа 1b начнет циркуляцию по всему организму и неизменно остановится в излюбленном органе – печени.

Группу риска по заболеваемости гепатитом С или целых сообществ гепатитов входят лица с наркотической зависимостью. Их пренебрежение использованием стерильных игл ведет к неминуемому инфицированию. Заболевают дети, рожденные больными матерями в ходе естественных родов, а также медицинские работники по неосторожности работы с лабораторными пробами. Участились случаи бытового заражения через инструментарий тату-салонов и маникюрных кабинетов, а также через бритвенные принадлежности и зубные щетки при совместном использовании с больным человеком.

Различная последовательность нуклеотидов в геноме вируса определяет его изменчивость и склонность к мутациям. Это вызывает необходимость разработки нового лечения препаратами принципиально иного класса и механизма действия. За это время вирус активно распространяется и поражает печень все новых пациентов различного возраста.

Как установили ученые, генотип 1 имеет несколько подтипов: a и b. Их принципиальное отличие в уровне патогенности и способности паразитировать в детоксикационном органе.

Выделены определенные группы людей, у которых при постановке диагноза гепатита С, скорее всего, выявят вирус с данным генотипом:

1. Лица, претерпевшие переливание цельной крови или ее компонентов по жизненным показаниям. Больше половины таких людей обязательно заражены вирусом 1b.
2. Больные, лечение которых затягивается, а симптомы поражения печени уходят чрезвычайно медленно. Действительно, гепатит данного генома требует более продолжительной терапии.
3. Пациенты с наличием в клинической картине астенического синдрома. Они сильно худеют, апатичны, сонливы.
4. Чаще данный генотип гепатитного вируса встречается у обоих полов после сорока лет.
5. Обнаруженное злокачественное перерождение печени также чаще всего является знаком инфицирования вирусом с генотипом 1b.

Клиническая картина

Гепатит С с вирусным генотипом 1b имеет разнообразные клинические проявления, но его течение всегда разворачивается согласно определенной схемы:

1. Острая фаза характеризуется первичным поражением клеток печени. Гепатоциты могут среагировать остро, отражая все проявления воспалительной реакции. Но не исключена стертая картина начальных проявлений. Пациенты просто становятся вялыми и апатичными. Такое состояние длится до полугода и лишь в 30% случаев оканчивается абсолютным выздоровлением.
2. Первая фаза медленно перетекает в носительство вируса. Носитель заболевания сам не болеет и не чувствует своей зараженности, но чрезвычайно опасен при контактах с ним. Лишь активация вируса гепатита способна поразить и его, но возможны и случаи самоочищения от вирусных частиц. Согласно схеме стадия может длиться в течение нескольких лет.
3. Латентный период заболевания протекает также бессимптомно. В это время уникальный детоксикационный орган борется с вирусом самостоятельно, постепенно разрушаясь, но не отражая никаких симптомов болезни.
4. Лишь массивно пораженная печень начинает давать о себе знать в стадию разгара болезни. Первоначально пациенты имеют ничем не примечательные жалобы на общую слабость и снижение работоспособности. Далее резко могут присоединиться тошнота и неукротимая рвота, лихорадочное состояние с высокой температурой, мучительная болезненность правого подреберья. Больные худеют без видимых на то причин, не могут выносить и малые физические нагрузки. Не всегда перебои в ферментативной работе печени вызывают желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек. Но если такое происходит, желтушность сопровождается ночным зудом, обесцвечиванием каловых масс и отделением мочи с цветом пива.

Генотип 1b определяет и внепеченочные проявления гепатита, часто требующие иммуносупрессивное лечение. Больные начинают страдать от ревматоидного артрита и нефропатий, и нередко обращаются за помощью по поводу этих заболеваний. Эпизодичны такие патологии, как тиреоидит Хашимото и неходжкинская лимфома, индуцированные гепатитным вирусом.

Обычно для этого используют иммуноферментный анализ, который распознает определенные маркеры к вирусу, циркулирующие в крови. Весьма информативна полимеразная цепная реакция, которая к тому же весьма специфична и точна. В биологической пробе она находит даже единичные вирусные частицы и достраивает комплементарные участки РНК. Генотип вируса, таким образом, распознается с минимальной погрешностью и в любой стадии заболевания.

Схема обследования пациентов с диагнозом гепатита также включает ультразвуковое исследование, на котором печень всегда увеличена и практически надрывает свою капсулу.

Степень поражения печеночных клеток устанавливают посредством малоинвазивной биопсии органа.

Терапевтическая тактика

Найденный генотип 1b при вирусном гепатите определяет лечение по мировым стандартам.

Противовирусная терапия не одинакова для каждого пациента и предполагает отнесение больного к определенной группе для планирования схемы лечения.

Лица, проходящие противовирусную терапию впервые, относятся к первой категории и проходят лечение определёнными препаратами не менее двух месяцев. Интерферон как стимулятор иммунитета, Рибавирин и избранный врачом ингибитор протеазы обязательно входят в медикаментозную программу. Если повреждение печени от гепатита не произошло до стадии фиброзных изменений, ингибитор протеазы может быть исключён. Контроль эффективности и устранения вируса генотипа 1b тогда проводится чаще.

Пациенты второй группы лечатся по поводу рецидива заболевания. Схема лечения обычно включает те же средства в изменённых дозах. Проводится контроль состояния печени на наличие фиброза и онкологических маркеров.

По существу терапевтическая тактика в устранении вируса данного генотипа требует внимательного и обдуманного подхода врача. Своевременное грамотное лечение полностью блокирует инфекционный процесс, а медикаментозная схема элиминирует вирус зачастую навсегда. Гепатит останавливается в своем развитии и не провоцирует цирротические изменения печени, ферментативную недостаточность гепатоцитов и онкологическое перерождение печеночной ткани.

Успешная терапия любого заболевания, в том числе и вирусного поражения печени, определяется здоровым образом жизни пациента. Это предполагает полный отказ прежде всего от алкогольного злоупотребления, которое прежде всего наносит удар по, без того ослабленной, печени. Разгрузить детоксикационный орган помогает диетическое придерживание с ограничением насыщенных жиров, большого количества специй и приправ.

Строгий лабораторный контроль позволяет следить за состоянием каждого пациента и уровнем его вирусной нагрузки. Желанный результат для каждого – отсутствие вирусной рнк в ходе тестирования с помощью ПЦР. На сегодняшний день врачи называют здоровыми тех пациентов, у которых не развился цирроз или карцинома, а ферментативная деятельность печени не изменена. Отрицательный анализ ПЦР спустя год от последней терапии благоприятен для жизни некогда переболевших гепатитом людей.

Рекомендуем прочитать:

Сегодня общепризнанным «золотым стандартом» лечения хронической HCV-инфекции служит комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном и рибавирином [7].
На данный момент присутствующие на рынке пегилированные интерфероны представлены пегилированным интерфероном α2а и α2b. Большинство проведенных исследований показали их сравнимую эффективность [14]. Фармакокинетика указанных препаратов различается, что диктует необходимость применения разных режимов дозирования. При этом схемы терапии также различаются в зависимости от генотипа вируса и наличия у пациента факторов, снижающих эффективность лечения [5, 8, 13, 19].
Основной целью противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) служит элиминация вируса. Положительным результатом лечения считается достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), являющегося основной мерой профилактики прогрессирования заболевания печени, предупреждения развития цирроза и его осложнений, в том числе гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [7].
У большинства пациентов вероятность УВО можно прогнозировать. К предикторам последнего относятся: не 1-й генотип вируса, менее выраженная стадия фиброза, низкая вирусная нагрузка на момент начала терапии, правильные дозы противовирусных препаратов и необходимый по длительности курс лечения. Со стороны пациента определяющими факторами УВО служат: нормальные показатели индекса массы тела (ИМТ), отсутствие инсулиновой резистентности и других сопутствующих заболеваний, женский пол и т. д. [11].
В последние годы появилось много публикаций, показавших, что полиморфизм гена, кодирующего интерлейкин 28 (ИЛ28), ассоциируется с УВО на лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. ИЛ28 (интерферон ламбда) принимает участие в адаптивном иммунном ответе человека, аллель «СС» в сравнении с аллелями «СТ» или «ТТ» ИЛ28 достоверно увеличивает частоту УВО у пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, а также ассоциируется со спонтанным клиренсом инфекции.
Необходимо отметить, что показания к проведению противовирусного лечения больных ХГС в настоящее время вполне четко определены. Все пациенты с ХГС, желающие лечиться и ранее не получавшие противовирусной терапии, при отсутствии противопоказаний и вне зависимости от «биохимической активности» заболевания, в первую очередь от уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), должны считаться кандидатами для ее проведения. При этом сроки начала лечения устанавливаются с учетом стадии заболевания:
• больным с выраженным фиброзом (METAVIR F3–F4) показано срочное начало противовирусной терапии;
• у пациентов с умеренным фиброзом (METAVIR F2) начинать лечение крайне желательно;
• решение о лечении пациентов с более легкими стадиями заболевания, особенно длительно инфицированных, принимается на основании анализа предполагаемого риска и ожидаемой пользы от проведения терапии; должны учитываться также перспективы разработки и скорого появления на рынке новых лекарственных препаратов, ожидаемая продолжительность жизни пациента [8].
Режим дозирования и длительность ПВТ определяются прежде всего генотипом вируса. Признано, что стандартный курс для пациентов с генотипом 1 должен составлять 48 нед, для пациентов с генотипами 2 и 3 – 24 нед. В процессе терапии исследуется уровень HCV RNA в сыворотке крови и оценивается вирусологический ответ, что лежит в основе решения вопроса о продолжительности лечения, которая может быть либо сокращена, либо, напротив, – удлинена. Такая тактика получила название Response Guide Therapy, что может быть переведено как «терапия согласно вирусологическому ответу» [8]. Для того чтобы легко оперировать этой тактикой, необходимо напомнить основные определения, которые применяют для описания динамики вирусной нагрузки в процессе противовирусного лечения.
Быстрый вирусологический ответ – отрицательный тест на HCV RNA в сыворотке крови, выполненный с помощью чувствительных методов (нижний предел обнаружения <50 ME/мл) на 4-й неделе терапии, сохраняющийся до окончания лечения.
Ранний вирусологический ответ – отрицательный тест на HCV RNA в сыворотке крови, выполненный с помощью чувствительных методов (нижний предел обнаружения <50 ME/мл) на 12-й неделе терапии, сохраняющийся до окончания лечения.
Медленный вирусологический ответ – снижение уровня HCV RNA в сыворотке крови на 2 log₁₀(в 100 раз) ниже исходного уровня на 12-й неделе терапии, но отрицательный тест на HCV RNA через 24 нед лечения, сохраняющийся до окончания терапии.
Отсутствие ответа на лечение (NullResponse)
– на 12-й неделе терапии уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log₁₀МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного.
Частичный ответ – уровень HCV RNA снизился более чем на 2 log₁₀МЕ/мл от исходного на 12-й неделе лечения, но HCV RNA определяется на 12-й и 24-й неделе терапии.
Вирусологический прорыв – повторное появление HCV RNA в сыворотке крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе ПВТ.
Рецидив заболевания – появление HCV RNA в сыворотке крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня HCV RNA на момент окончания лечения).
Устойчивый вирусологический ответ – неопределяемый уровень HCV RNA в сыворотке крови через 24 нед после прекращения терапии.
По результатам большого количества крупных исследований признано, что при применении стандартной схемы лечения (пегилированный интерферон α2а или α2b в сочетании с рибавирином) среди пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С частота УВО составляет около 40–54% в течение 48 нед; пациенты со 2-м и 3-м генотипами достигают УВО в 65–82% случаев при длительности лечения 24 нед [4, 8]. Режим дозирования препаратов следующий.
• Генотипы 1 и 4–6. Пегилированный интерферон α2а в дозе 180 мкг/нед или α2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином 15 мг/ кг/сут [8].
• Генотипы 2 и 3. Пегилированный интерферон α2а в дозе 180 мкг/нед или α2b в дозе
1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином 800 мг/сут (при ИМТ<25 кг/м²) и 15 мг/кг/ сут (при ИМТ>25 кг/м²). Пациенты, у которых имеются факторы, снижающие прогнозируемую эффективность лечения (инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз, цирроз, пожилые и т. д.) получают рибавирин в дозе 15 мг/кг/сут [8].
В соответствии с современными рекомендациями по ведению и лечению больных ХГС с использованием принципов «терапии согласно вирусологическому ответу» длительность стандартного лечения может быть изменена следующим образом.
Для пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С в случае регистрации быстрого вирусологического ответа (отсутствие HCV RNA через 4 нед противовирусной терапии) и исходно низкой вирусной нагрузки (≤ 400 000–800 000 МЕ/мл) продолжительность лечения может быть сокращена до 24 нед. Если у больного имеются факторы, снижающие прогнозируемую эффективность лечения (например, выраженный фиброз, инсулинорезистентность и др.), сроки терапии сокращать не рекомендуется [8].
При достижении пациентами с 1-м генотипом вируса гепатита С раннего вирусологического ответа (HCV RNA определялась после 4-й недели терапии и не определяется после 12-й недели) длительность лечения должна составлять 48 нед вне зависимости от уровня вирусной нагрузки. В случае медленного вирусологического ответа (на 12-й неделе лечения регистрируется HCV RNA в количестве более чем на 2 log₁₀ниже исходного уровня и HCV RNA не определяется на 24-й неделе) лечение может быть продлено до 72 нед в целях снижения риска рецидива заболевания (табл. 1) [8].


Для пациентов со 2-м и 3-м генотипами вируса гепатита С в случае быстрого вирусологического ответа и исходно низкой вирусной нагрузки (<400 000–800 000 МЕ/мл) возможно сокращение длительности курса лечения до 12–16 нед. При наличии негативных прогностических факторов (выраженный фиброз или цирроз, метаболический синдром, инсулинорезистентность, жировая дистрофия печени и т. д.) сокращать сроки терапии нецелесообразно ввиду высокой вероятности рецидива заболевания [8].
Если у пациентов наблюдается ранний вирусологический ответ, длительность лечения должна составлять 48 нед независимо от уровня вирусной нагрузки. Когда регистрируется медленный вирусологический ответ, оно может быть продлено до 72 нед в целях снижения риска рецидива заболевания (табл. 2) [7].


Противовирусное лечение прекращается в том случае, если у пациента после 12 нед терапии определяется HCV RNA и ее уровень снизился менее чем на 2 log₁₀МЕ/мл (отсутствие ответа на лечение – Null Response).У таких больных вероятность достижения УВО по окончании стандартного курса терапии составляет менее 2% [3, 4, 6]. Лечение также следует прекратить в связи с минимальной вероятностью достижения УВО (1–3%) у пациентов с определяемым уровнем HCV RNA на 24-й неделе (≥50 МЕ/мл) [7].
Таким образом, следует еще раз обратить внимание на новые рекомендации по продолжительности противовирусной терапии, которые были приняты в 2011 г. и которые опираются на исходный уровень вирусной нагрузки и тип вирусологического ответа. Для пациентов с генотипом 1 курс противовирусного лечения может быть сокращен до 24 нед либо удлинен до 72 нед; для пациентов с генотипами 2 и 3 он может быть удлинен до 48 и даже до 72 нед. Ранее принятый 24-недельный курс терапии для больных с генотипами 2 и 3 возможен только в случае исходно низкой вирусной нагрузки и достижения пациентом быстрого вирусологического ответа. Особое внимание следует обратить на то, что исследование уровня HCV RNA должно проводиться только высокочувствительными методами (порог определения менее 50 МЕ/мл).
В настоящее время четко определены показания для изменения дозы препаратов и прекращения лечения вследствие ожидаемых побочных действий. Так, снижение дозы пегилированного интерферона необходимо в случае развития следующих побочных эффектов:
• депрессия;
• уменьшение абсолютного числа нейтрофилов ниже 750/мм³;
• снижение уровня тромбоцитов менее 50 000/мм³.
Дозу пегилированного интерферона рекомендуется снижать ступенчато: для пегилированного интерферона α2а 180 мкг/нед – 135 мкг/нед –90 мкг/нед, для пегилированного интерферона α2b 1,5 мг/кг/нед – 1,0 мг/кг/нед – 0,5 мг/ кг/нед. Отмена пегилированного интерферона целесообразна при развитии тяжелой депрессии, уменьшении абсолютного числа нейтрофилов ниже 500/мм³, снижении уровня тромбоцитов менее 25 000/мм³. В последующем лечение может быть возобновлено с применением более низкой дозы пегилированного интерферона в случае увеличения числа нейтрофилов и тромбоцитов.
Уменьшение дозы рибавирина (на 200 мг за один прием) необходимо при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л. Прекратить прием рибавирина следует при падении содержания гемоглобина до 85 г/л и ниже.
В качестве альтернативной лечебной тактики для сохранения дозы противовирусных препаратов могут быть использованы факторы роста.

Новые направления в лечении больных хроническим гепатитом С

В последнее время принципы противовирусного лечения серьезно пересматриваются, поскольку стандартная противовирусная терапия не решает в полной мере поставленной задачи – достижения УВО. В основном это касается пациентов с 1-м генотипом – только у половины из них лечение оказывается успешным. Проведение повторного курса терапии таким больным теми же препаратами нецелесообразно, так как УВО у них достигается не более чем в 10–15% случаев. У пациентов с 1-м генотипом и рецидивом заболевания вероятность достижения УВО при повторном курсе лечения составляет 30–40% [8]. Решить эти проблемы помогут новые препараты, которые получили название «прямые антивирусные агенты», в первую очередь к ним относятся ингибиторы протеазы.
Известно, что геном вируса гепатита С представлен однонитевой позитивной линейной молекулой RNA протяженностью около 9400 нуклеотидов. Он содержит два некодирующих региона и одну большую открытую рамку считывания, кодирующую структурные и неструктурные белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены в 5′-области генома, а неструктурные – в 3′-области. К структурным белкам относятся core-протеин (белок нуклеокапсида) и белки Е1 и Е2 – гликопротеины внешней оболочки вируса. Неструктурными являются 6 белков: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Функции NS2 и NS4 предположительно связывают с клеточной мембраной. Белок NS3 – это вирусная протеиназа (протеаза), играющая важную роль в процессинге вирусных белков. Белок NS4A действует как эффектор или кофактор для NS3, он регулирует фосфорилирование белка NS5A, который обладает функцией репликазы. Белок NS5B является вирусной RNA-зависимой RNA-полимеразой [1, 2].
Протеаза NS3/NS4A – сериновая протеаза, расщепляющая полипротеин в четырех последовательных активных участках с образованием N-концевых белков NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Кроме того, NS3 является не только протеазой, но и составной частью репликационного комплекса вирусной RNA, действующей как RNA-хеликаза и нуклеотид-трифосфатаза. Таким образом, протеаза NS3 играет важную роль в жизненном цикле вируса гепатита С, что делает ее привлекательной мишенью для противовирусных препаратов (см. рисунок) [2, 16].
В начале изучения ингибиторов протеазы исследовалась эффективность и безопасность их использования в качестве монотерапии HCVинфекции. Однако проведенные исследования
показали, что препараты данной группы вызывают развитие лекарственной резистентности в течение 2 нед, что делает невозможным применение подобной терапевтической схемы [2]. Дальнейшие изыскания были направлены на оценку эффективности и безопасности тройной схемы, предусматривающей добавление ингибиторов протеазы к стандартной схеме лечения ХГС пегилированным интерфероном и рибавирином.
На настоящий момент завершено несколько исследований, изучавших новые схемы противовирусной терапии с применением двух основных ингибиторов протеазы – телапревира и боцепревира.
Одним из наиболее важных представляется международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 3-й фазы ADVANCE [11]. Оно включило 1088 пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших лечение. Цель исследования заключалась в оценке эффективности двух режимов по длительности приема телапревира (8 и 12 нед) в комбинации с пегилированным интерфероном α2а и рибавирином, а также в сравнении результатов тройной терапии с эффективностью стандартной терапии. Общая продолжительность лечения составила 24 или 48 нед.
Для первых 12 нед терапии с включением телапревира пациенты распределялись в одну из групп: принимали препарат либо в течение 12 нед в сочетании с пегилированным интерфероном α2а и рибавирином (T12PR), либо в той же комбинации в течение 8 нед, что завершалось в последнем случае приемом плацебо, пегилированного интерферона α2а и рибавирина еще в течение 4 нед (T8PR). Если пациенты из групп T12PR и T8PR соответствовали критериям «расширенного» вирусологического ответа, что предполагало неопределяемый уровень HCV RNA в сыворотке крови на 4-й и 12-й неделе лечения, то они дополнительно еще на протяжении 12 нед получали завершающую терапию пегилированным интерфероном α2а и рибавирином. Таким образом, курс лечения составлял 24 нед.
При условии определяемого уровня HCV RNA либо на 4-й, либо на 12-й неделе пациенты получали завершающее лечение пегилированным интерфероном α2а и рибавирином в течение 36 нед, при этом его общая продолжительность составила 48 нед.
Еще одна группа пациентов в течение 12 нед получала плацебо, пегилированный интерферон α2а и рибавирин, далее – только пегилированный интерферон α2а и рибавирин еще 36 нед (PR группа).
Первичной точкой оценки эффективности терапии служила пропорция пациентов с УВО.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что больные, получавшие комбинированное лечение телапревиром, пегилированным интерфероном и рибавирином в течение 8 или 12 нед с последующим продолжением терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, значительно чаще достигали УВО – 69 и 75% соответственно в сравнении с получавшими стандартный курс лечения, эффективность которого составила 44%.
Особенно важно, что в 58% случаев имелись основания для сокращения курса терапии до 24 нед. Такие побочные эффекты, как анемия, гастроинтестинальные расстройства и кожные высыпания, чаще наблюдались у лиц, получавших телапревир [11].
Следующим этапом в изучении эффективности и безопасности тройной схемы лечения ХГС с включением телапревира у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших противовирусную терапию (n=540), стало мультицентровое рандомизированное исследование ILLUMINATE, построенное по принципу «терапия согласно вирусологическому ответу – Response Guide Therapy». Основная цель исследования – доказать сопоставимую эффективность 24 и 48-недельного курса противовирусной терапии, включавшей телапревир, у тех пациентов, у которых достигнут «расширенный» вирусологический ответ с неопределяемым уровнем HCV RNA в сыворотке крови на 4-й и 12-й неделе лечения.
В течение 12 нед все больные получали тройную терапию: телапревир в дозе 750 мг перорально каждые 8 ч, пегилированный интерферон α2а 180 мкг подкожно 1 раз в неделю, рибавирин в дозе 1000 мг/сут (если масса тела пациента была менее 75 кг) или 1200 мг/сут (если она была более 75 кг). После 12 нед лечения все обследуемые продолжали принимать два препарата – пегилированный интерферон и рибавирин. После 20-й недели пациенты с «расширенным» вирусологическим ответом (неопределяемый уровень HCV RNA на 4-й и 12-й неделе при чувствительности метода менее 10 МЕ/мл) были рандомизированы в пропорции 1:1 в две группы: T12PR24 – общая продолжительность терапии 24 нед и T12PR48 – общая продолжительность терапии 48 нед.
В ходе исследования установлено, что в общей сложности УВО составил 72%; из 540 больных у 352 (65%) наблюдался «расширенный» вирусологический ответ. Из числа пациентов с «расширенным» вирусологическим ответом УВО составил в группе T12PR24 92%, а в группе T12PR48 – 88%. Эти результаты дают возможность у ранее не леченных пациентов с ХГС, генотипом 1, сократить курс тройной терапии до 24 нед при условии достижения «расширенного» вирусологического ответа (неопределяемая в сыворотке крови HCV RNA на 4-й и 12-й неделе лечения) [17].
Также была показана эффективность тройной терапии с применением боцепревира (исследование SPRINT-2 при участии 1097 пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших противовирусное лечение). Все больные в течение первых 4 нед получали пегилированный интерферон α2b и рибавирин [вводный (Lead-in) период], после чего их разделили на 4 группы. Первая группа (контрольная) продолжала принимать два препарата и плацебо (без боцепревира). Во 2-й группе на 24-й неделе назначали боцепревир, пегилированный интерферон α2b и рибавирин; при условии положительного теста на HCV RNA между 8-й и 24-й неделями еще на 20 нед дополнительно назначали пегилированный интерферон α2b, рибавирин и плацебо. Обследуемые 3-й группы получали тройную терапию: боцепревир, пегилированный интерферон α2b и рибавирин в течение еще 44 нед.
Эффективность лечения анализировалась отдельно для пациентов нечерной (n=938) и черной (n=159) расы. У обследуемых нечерной расы в 1-й группе УВО составил 40%, во 2-й и 3-й группах – 67 и 68% соответственно. В когорте пациентов черной расы частота УВО была ниже – 23, 42 и 53% соответственно для 1, 2 и 3-й групп. По итогам исследования можно сделать заключение: тройная терапия в сочетании с боцепревиром более эффективна в сравнении со стандартной схемой, частота УВО достоверно не отличается при 24 и 44-недельном курсе лечения с включением в него боцепревира [18].
Результаты выполненных исследований послужили основанием для включения тройной схемы противовирусной терапии (телапревир или боцепревир; пегилированный интерферон α2а или α2b; рибавирин) как схемы первой линии для пациентов с ранее не леченным хроническим гепатитом С, генотипом 1, в методические рекомендации Американской ассоциации по изучению печени (AASLD) 2011 г. по ведению и лечению пациентов с хроническим гепатитом С. Акцент сделан на том, что ни телапревир, ни боцепревир не должны использоваться без пегилированного интерферона и рибавирина [8].
С появлением прямых антивирусных агентов найдено также решение для больных с генотипом 1, ранее не ответивших на стандартную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином.
В исследовании REALIZE были изучены эффективность и безопасность применения тройной схемы противовирусного лечения у 662 пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, ранее не ответивших на лечение, имевших рецидив или частичный ответ. Больные были рандомизированы в одну из двух групп: с лечебной схемой, включавшей телапревир (с или без вводного периода – Lead-in, когда назначался только пегилированный интерферон α2а и рибавирин); контрольная группа получала плацебо с пегилированным интерфероном α2а и рибавирином [22].
Группа T12PR48 (n=266) получала телапревир, пегилированный интерферон α2а и рибавирин в течение 12 нед, затем – плацебо, пегилированный интерферон α2а и рибавирин на протяжении еще 4 нед, далее – только пегилированный интерферон α2а и рибавирин курсом 32 нед. Группа T12PR48 с периодом Lead-in (n=264) принимала плацебо, пегилированный интерферон α2а и рибавирин (4 нед), после этого – телапревир, пегилированный интерферон α2а и рибавирин (12 нед) и затем только пегилированный интерферон α2а и рибавирин (32 нед). В группе контроля (n=132) назначали плацебо, пегилированный интерферон α2а и рибавирин в течение 16 нед, далее – только пегилированный интерферон α2а и рибавирин в течение 32 нед. Таким образом, пациенты из всех трех групп получали полный курс лечения, который составил 48 нед.
Первичным критерием эффективности в данном исследовании служила частота УВО. У пациентов обеих групп с рецидивом ХГС на фоне стандартной терапии, получавших телапревир, этот показатель был достоверно выше, чем в группе контроля: 83% для T12PR48; 88% для «Lead-inT12PR48» и 24% для PR48. У пациентов с частичным ответом на предыдущую стандартную терапию частота УВО была следующей: в группеT12PR48 – 59%, в группе «Lead-inT12PR48» – 54% и в группе PR48 – 15%. Для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию, УВО составил 29, 33 и 5% соответственно. Из сказанного следует: телапревир в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином достоверно повышает эффективность лечения у пациентов с ранее неудачным курсом стандартной противовирусной терапии [22]. Побочные действия (анемия, нейтропения, лейкопения и др.) чаще встречались у получавших тройную схему в сравнении со стандартным лечением.
Несомненно, что в ближайшей перспективе практикующие врачи получат новый инструмент для лечения ХГС, который позволит повысить эффективность современной противовирусной терапии как у тех, кто никогда не получал лечение, так и у больных, не ответивших на предыдущие курсы противовирусной терапии.
Существуют особые группы пациентов, у которых эффективность стандартной ПВТ заведомо ниже, чем у больных на стадии хронического гепатита. К ним, в первую очередь, относятся лица с выраженным фиброзом и циррозом печени. Лечение этих пациентов необходимо с целью профилактики развития осложнений заболевания, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы. Использование тройной терапии может значительно повысить ее результаты.

Заключение

В последнее время становится все более актуальным индивидуальный подход к лечению пациентов с хроническим гепатитом С. В частности, разработан алгоритм модификации терапевтической схемы в зависимости от вирусологического ответа у конкретного больного. В ряде случаев это дает возможность сократить сроки лечения, снизить его стоимость и повысить приверженность пациента к терапии. Установлено, что для пациентов с генотипом 1 курс противовирусной терапии может быть сокращен до 24 нед либо удлинен до 72 нед, при генотипах 2 и 3 увеличен до 48 и даже 72 нед. Ранее принятый 24-недельный курс лечения для больных с генотипами 2 и 3 возможен лишь в случае исходно низкой вирусной нагрузки и достижения пациентом быстрого вирусологического ответа. Особое внимание следует обратить на то, что исследование уровня HCV RNA должно проводиться только высокочувствительными методами (порог определения менее 50 МЕ/мл).
В ближайшей перспективе ожидается появление на рынке новых противовирусных агентов – ингибиторов протеазы, которые позволят повысить эффективность противовирусного лечения у пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С – как тех, кто ранее не получал противовирусных препаратов, так и тех, у кого успеха от стандартного лечения добиться не удалось.
Важным этапом в изучении эффективности и безопасности тройной схемы лечения ХГС с включением телапревира у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших противовирусной терапии, стало мультицентровое рандомизированное исследование ILLUMINATE, построенное по принципу «терапия согласно вирусологическому ответу – Response Guide Therapy». В ходе исследования показана возможность у ранее не леченных пациентов с ХГС, генотипом 1, сократить курс тройной терапии до 24 нед при условии достижения «расширенного» вирусологического ответа (неопределяемая в сыворотке крови HCV RNA на 4-й и 12-й неделе лечения).
Другое исследование позволяет сделать заключение: тройная терапия с включением второго ингибитора протеазы боцепревира более эффективна в сравнении со стандартной схемой, а частота УВО достоверно не отличается при 24 и 44-недельном курсе лечения.
Результаты выполненных исследований послужили основанием для включения тройной схемы противовирусной терапии (телапревир или боцепревир; пегилированный интерферон α2а или α2b; рибавирин) как схемы первой линии для больных с ранее не леченным хроническим гепатитом С, генотипом 1, в методические рекомендации AASLD (2011 г.) по ведению и лечению пациентов с хроническим гепатитом С.
Очень важно, что телапревир в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином достоверно повышает эффективность лечения у наиболее трудной категории пациентов – с ранее неудачным курсом стандартной противовирусной терапии.
Полученные к настоящему времени данные, а также предварительные результаты исследований новых прямых антивирусных агентов дают право говорить о том, что мы находимся на пороге новой эры в лечении хронического гепатита С.