Неалкогольная жировая болезнь печени

Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев А.В., Никонов Е.Л., Ивашкин В.Т.

Определение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — самостоятельная нозологическая единица, которая включает в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), естественное течение которых может привести к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени.

Стеатоз печени — описательный термин, характеризующий избыточное накопление триглицеридов (ТГ) в цитоплазме гепатоцитов (более 5% от массы печени).

НАСГ — хроническое диффузное заболевание печени, морфологическим эквивалентом которого служит стеатоз, некро-воспалительные изменения ткани печени с формированием последовательных стадий фиброза печени (ФП).

Историческая справка


Термин НАСГ впервые сформулировали в 1980 г. J. Ludwig et al., изучая характер изменений в печени больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, однако при морфологическом исследовании ткани печени были выявлены признаки, характерные для алкогольной болезни печени [17]. Сочетание двух основных диагностических критериев: признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкогольного анамнеза дало основание предложить для таких случаев термин «неалкогольный стеатогепатит». До тех пор для обозначения подобных изменений в печени длительное время использовали термины «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит», «стеатонекроз», «гепатит с жировой дистрофией печени».

Эпидемиология

В настоящее время распространенность НАЖБП в общей популяции неизвестна. Ряд исследований, которые проведены в Италии и Японии, показали, что встречаемость жировой дистрофии печени колеблется от 3 до 58% [3,19]. Такой диапазон обусловлен социально-экономическими различиями между изучаемыми группами. При этом алкогольный гепатит встречается в 10-15 раз чаще, чем НАСГ.

НАЖБП рассматривается в рамках печеночного компонента метаболического синдрома (МС) и ассоциирована с абдоминально-висцеральным ожирением, периферической инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией.


вышение индекса массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 в 95-100% случаев сопровождается развитием стеатоза печени и в 20-47% — НАСГ [13,17,22]. Сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе у 60% пациентов сочетаются со стеатозом печени, у 15% — с НАСГ. Нарушение липидного обмена встречается в 20-80% случаев, при этом стеатоз печени чаще сочетается с гипертриглицеридемией, чем с гиперхолестеринемией [14].

Отличительной особенностью НАЖБП служит тот факт, что она встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрастной категории 40-60 лет с признаками МС [17,19,22]. Нет четких данных, указывающих на причину большего распространения НАСГ среди женщин: обсуждаются такие факторы, как изменения гормонального фона в постменопаузальном периоде и более высокая частота ожирения.

Кроме того, в последние годы отмечается увеличение частоты встречаемости НАЖБП среди детей: в среднем у 3% общей детской популяции и у 53% детей с ожирением.

Несмотря на отсутствие четких отечественных статистических данных, можно предположить, что в России из более 2 млн. больных сахарным диабетом 2 типа у 2/3 имеется НАЖБП. По данным клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, доля НАСГ в структуре хронических заболеваний печени, при которых потребовалось выполнение пункционной биопсии, составила 5,2%, удельный вес НАСГ и цирроза печени в исходе НАСГ у больных с хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии — 6,8% [1,2].


Этиология

В зависимости от установленных этиологических факторов НАЖБП многие авторы выделяют первичный и вторичный стеатоз/стеатогепатит.

Центральная роль в патогенезе первичного стеатоза/стеатогепатита принадлежит феномену инсулинорезистентности, поэтому он рассматривается в рамках печеночной манифестации МС [21].

К этиологическим факторам развития вторичного стеатоза/стеатогепатита относят:

Патогенетические особенности

Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» — «two-hits model») [5,9]. Инсулинорезистентность приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и блокированию β-окисления. Компенсаторная гиперинсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В-100 — «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (TNF-α, TGF-β, IL-6 и IL-8). На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и ФП.


Свободные радикалы возникают в электронно-транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействия ксантина и альдегидоксигеназы, в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохромов — CYP2E1 и CYP4A (гидроксилирование длинноцепочечных жирных кислот). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, наличия сахарного диабета, ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому система цитохрома Р450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита [12].

Согласно теории оксидативного стресса, как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов (ПОЛ), что объясняет основную часть наблюдаемых при НАСГ гистологических изменений. Процессы ПОЛ (альдегиды) приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Кроме того, альдегиды способны активировать звездчатые клетки (клетки Ито), которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори.

Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов:


Клиническая картина

Клиническая картина НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, поэтому наиболее часто это заболевание выявляют случайно при лабораторно-инструментальном обследовании. Пациенты со стеатозом печени, как правило, не предъявляют жалоб. Симптомы НАСГ неспецифичны (повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с едой) и не коррелируют со степенью его активности. На стадии цирроза печени (ЦП) появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение в размерах живота, отеки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость и т.д. Необходимо отметить, что отличительной чертой НАЖБП, в отличие от других хронических диффузных заболеваний печени, служит отсутствие кожного зуда. В процессе обследования больных НАЖБП часто выявляются характерные признаки МС: избыточная масса тела, симптомы нарушения углеводного обмена и артериальной гипертензии. При физикальном обследовании выявляют гепатомегалию у 50-75% больных. Размеры и плотность ткани печени отражают степень стеатоза, выраженность фибротических изменений и в конечном итоге определяют характер прогрессирования заболевания. На стадии сформированного ЦП в исходе НАЖБП в 95% случаев выявляется спленомегалия.

Диагноз НАЖБП

К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ-10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП, поэтому целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов:


Диагностика

Биохимическое исследование крови. Показатели биохимического анализа крови пациентов со стеатозом печени соответствуют нормальным величинам.

При оценке показателей биохимического анализа крови пациентов с НАСГ отмечаются изменения, свидетельствующие о поражении печени: повышение уровня сывороточных трансаминаз — АЛТ и АСТ — регистрируются у 50-90% больных НАСГ; гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) — регистрируются у 30-60% больных НАСГ; гипербилирубинемия выявляется у 12-17% больных. Как правило, при НАЖБП активность АЛТ и АСТ не превышает верхнюю границу нормы более чем в 4-5 раз. В большинстве случаев уровень АЛТ доминирует над уровнем АСТ, но при трансформации НАСГ в ЦП наблюдается совершенная противоположность: преобладание АСТ над АЛТ, при этом соотношение АСТ/АЛТ редко составляет более 2. Степень повышения сывороточных аминотрансфераз не имеет достоверной связи с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Повышение активности ЩФ, ГГТП и билирубина, как правило, отмечается не более чем в 2 раза.

При формировании ЦП выявляются лабораторные признаки снижения белково-синтетической функции печени: снижение уровня общего белка, альбумина, холестерина, холинэстеразы и протромбинового индекса. Наличие гипоальбуминемии у больных НАСГ без трансформации в ЦП возможно у больных с диабетической нефропатией.


У 10-25% больных НАЖБП выявляется повышенный уровень гамма-глобулинов и антинуклеарный фактор в различном титре, патогенетическое значение которых в настоящее время не установлено.

Кроме того, спутником больных НАЖБП служит дислипидемия, диагностически значимые отклонения — гипертриглицеридемия (1,7 ммоль/л) и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности менее 0,9 ммоль/л у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин.

E. Powell et al. предложили следующие диагностические критерии НАЖБП [22]:

Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени позволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень выраженности стеатоза печени, а также выявить признаки формирования портальной гипертензии. УЗ-признаками НАЖБП служат: диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы, при этом эхогенность печени превышает эхогенность почек; нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала. Если содержание жира в печени превышает 30%, то метод УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП: специфичность составляет 89% и чувствительность — 93%.

Компьютерная томография (КТ) печени также направлена на косвенную оценку степени стеатоза. Основными КТ-признаками НАЖБП являются следующие параметры: снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 HU (норма 50-75 HU); рентгенологическая плотность печени меньше рентгенологической плотности селезенки; более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани.


Магнитно-резонансная томография печени с использованием фазового контраста позволяет оценить количественное содержание жировой ткани. Очаги снижения интенсивности сигнала на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени.

Биопсия печени и морфологическое исследование ткани печени. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, которая проводится с целью оценки некро-воспалительной активности заболевания, степени стеатоза, стадии и распространенности фиброза печени, а также для контроля эффективности лекарственной терапии. Для морфологической оценки степени активности, степени стеатоза и стадии фиброза печени у больных НАЖБП используется система, предложенная в 1999 году Е.М. punt.

Широко известны два типа морфологической картины стеатоза. Чаще встречается, так называемое крупнокапельное (макровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие одной большой вакуоли жира в гепатоците, оттесняющей его ядро к периферии клетки. Реже наблюдается мелкокапельное (микровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие множества мелких вакуолей жира вокруг ядра гепатоцита, который сохраняет центральное положение в клетке. На практике в ряде случаев параллельно отмечаются признаки обоих типов ожирения.


Морфологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в 3-й зоне ацинуса, имеющей вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Отмечается также баллонная дистрофия гепатоцитов. Воспалительная реакция, как правило, мягкая, представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами (более выраженными, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Меллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве меньшем, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3-й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза.

Менее значимые для диагностики морфологические особенности НАСГ включают: жировые кисты, «оптически пустые» ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1-й зоне ацинуса. Не установлено достоверной связи между содержанием железа в печени больных НАЖБП и степенью гистологической активности и стадией фиброза. При выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3-й зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков вено-окклюзионной болезни диагноз НАСГ сомнителен.


Важно, что 4 стадия фиброза печени по системе E.M. punt — ЦП сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в ЦП. В конечной стадии маркеры, позволяющие верифицировать НАСГ с исходом в ЦП, достаточно сомнительны и трудно доказуемы.

В 2005 году эксперты-морфологи Национального института диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK, США) предложили единую шкалу оценки НАЖБП — систему D.Е. Kleiner «CRN». В основе этой системы лежит классификации жирового гепатоза С.А. Matteoni (1999) и система оценки стеатоза и фиброза печени E.M. punt (1999).

Пункционная биопсия печени, оставаясь «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, представляет собой инвазивную процедуру, которая проводится в госпитальных условиях, имеет ряд противопоказаний и сопряжена с риском осложнений вплоть до летальных исходов. Это послужило основанием для создания методов неинвазивной оценки хронических диффузных заболеваний печени.

Для верификации НАЖБП разработан ряд неинвазивных диагностических методик, которые позволяют оценить степень выраженности некро-воспалительной активности, степень стеатоза и стадию фиброза печени:

ФиброТест предназначен для диагностики фиброза печени, в состав этого теста входит 5 биохимических показателей: α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин, которые связаны в дискриминантную функцию.

АктиТест оценивает степень некро-воспалительной реакции в ткани печени и включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ, связанные в дискриминантную функцию.

СтеатоТест оценивает в процентном отношении количественное содержание жировой ткани в печени. Компоненты этого теста представлены показателями АктиТеста, а также глюкозой, триглицеридами, холестерином и весом больного.

НэшТест разработан с целью диагностики НАСГ у больных с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом или гиперлипидемией. Компоненты этого теста включают все показатели СтеатоТеста и уровень АСТ, связанными в дискриминантную функцию.

Из представленных биохимических показателей, с учетом пола, возраста, роста и веса пациента, на основании математического анализа рассчитываются индексы, соответствующие определенной степени некро-воспалительной реакции, степени стеатоза, стадии фиброза и выраженности НАСГ.

В рамках Общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» проведено обследование на аппарате «ФиброСкан» 55 участников акции — жителей г. Москвы и Московской области. Средний возраст участников проекта составил 35±17 лет. Распределение по полу: 22 мужчины и 33 женщины. Распределение по ИМТ: 18-25 кг/м2 — 34 человека, 25-30 кг/м2 — 17 человек, более 30 кг/м2 — 4 человека. По данным эластографии печени: F0 (отсутствие фиброза печени) выявлено у 31 (56,3%) человека, F1 (минимальный фиброз) — у 12 (21,9%) человек, F2 (умеренный фиброз) — у 8 (14,5%) человек, F3 (выраженный фиброз) — у 3 (5,5%) человек и F4 (цирроз печени) у 1 (1,8%) человека. По данным проведенного комплексного обследования: 31 (56,3%) человек оказался абсолютно здоровым, однако у 24 (43,7%) выявлена различная патология со стороны печени: маркеры HBV-инфекции выявлены у 5 (9,1%), маркеры HCV-инфекции — у 4 (7,3%) человек. По данным УЗИ органов брюшной полости жировая инфильтрация печени выявлена у 15 (27,3%) человек. Таким образом, у 1/3 участников проекта выявленные при эластографии фиброзные изменения ткани печени рассматривались, как результат НАЖБП.

Лечение

Главная цель лечения состоит в том, чтобы предотвратить развитие цирроза печени и его осложнений. Большинство мероприятий направлено на коррекцию метаболического синдрома (особенно преодоление инсулинорезистентности). Однако этого недостаточно для полноценного лечения НАЖБП, и требуется дополнительное введение антиокислительных или цитопротективных агентов, необходимых для регресса некровоспалительных повреждений гепатоцитов и фиброза.

Ведение пациента необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета. Снижение массы тела (500-1000 г в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и уменьшением индекса гистологической активности. В отличие от этого быстрая потеря веса может привести к ухудшению течения заболевания. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, используемые для лечения морбидного ожирения (орлистат, сибутрамин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.

Так как инсулинорезистентность является главным патогенетическим звеном в развитии НАЖБП, логичным представляется применение лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину (инсулиносенситайзеров). Они являются главным фармакологическим звеном в лечении данной патологии. Среди препаратов инсулиносенситайзеров меньше всего побочных эффектов отмечено при применении препарата из группы бигуанидов метформина, способного угнетать глюконеогенез и синтез липидов в печени, а также непосредственно воздействовать на инсулиновые рецепторы, улучшая транспорт глюкозы к клеткам. При применении этого препарата отмечалась регрессия стеатоза, а в некоторых случаях и фиброза печени [25].

Тиазолидиндионы, или глитазоны, — относительно новый класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Препараты индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы, вследствие чего улучшается ее усвоение периферическими тканями, а также снижаются концентрации инсулина, триглицеридов и СЖК в крови. Первый представитель этого класса — троглитазон, был изъят с рынка из-за гепатотоксичности. В то же время, результаты 6-месячного рандомизированного исследования, сравнивающего росиглитазон и метформин, продемонстрировали равное существенное снижение инсулинорезистентности. Однако сокращение содержания жира в печени наблюдалось только в группе, получающей росиглитазон, что связано с увеличением в сыворотке концентрации адипонектина [26].

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) — препарат, минимизирующий токсичность желчных кислот и обладающий антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. К антиоксидантам также можно отнести витамин Е, бета-каротин, пентоксифиллин и S-аденозин-метионин.

Эссенциальные фосфолипиды — группа препаратов, эффективность которых показана в различных клинических исследованиях. Преимуществом этих препаратов является их комбинированное действие. Одним из самых изученных в этой группе является Эссенциале® форте H, который представляет собой препарат, содержащий смесь эссенциальных фосфолипидов с высоким содержанием полиненасыщенного фосфатидилхолина (ПФХ) — 1,2-дилиноленоилфосфатидилхолин. Мембрано-стабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул ПФХ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного слоя мембран. Полиненасыщенные жирные кислоты фосфатидилхолина способствуют повышению активности и текучести мембран, предотвращают параллельное расположение фосфолипидов в мембране, в результате чего уменьшается плотность фосфолипидных структур, нормализуется проницаемость. ПФХ способствует активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов. Это, в свою очередь, поддерживает обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Дозы и продолжительность лечения Эссенциале® форте H индивидуальны и зависят от выраженности клинико-лабораторных и инструментальных показателей. Препарат рекомендуется назначать курсами по 3 мес. (3-4 раза в год) или длительно (в течение 6-12 мес.).

В настоящее время разрабатываются новые препараты для лечения НАЖБП. Среди них можно отметить: GS 9450, пероральный ингибитор каспаз — ферментов, обеспечивающих апоптоз; ингибитор апоптоза — TRO19622, лекарственного средства, способного увеличивать продолжительность жизни кардиомиоцитов, нейронов и гепатоцитов. Предположительным механизмом действия препарата является связывание с белками мембраны митохондрий, регулирующих апоптоз; ингибитор фосфодиэстеразы — ASP9831, антагонист каннабиноидных рецепторов 1 типа CP-945598 и рекомбинантный лептин.

Заключение

НАЖБП является одной из актуальных междисциплинарных проблем в медицине. Клиническая манифестация НАЖБП проходит на поздних стадиях развития, что значительно сужает спектр лечебных мероприятий. Таким образом, широкое применение скрининговых методов диагностики среди групп пациентов высокого риска позволит выявлять НАЖБП на ранних, потенциально обратимых стадиях развития заболевания, и комплексно подойти к лечению.

Литература
1. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — Т. 17, № 1. — С. 90.
2. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — Т. 17, № 1. — С. 90
3. Bellentasi S., Saccoccio G. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in nothern Italy// Ann Intern Med. Jan 2000, 132(2):112-7.
4. Bellentasi S, Saccoccio G, Costa G et al and the Dionysos Study Group. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage// Gut 1997; 41: 845-5.
5. Day C P, James O F W. Steatohepatitis: A tale of two «hits»?// Gastroenterology 1998; 114: 842-45.
6. Day C P, Daly A K. The genetic basis for nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James O F W, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH)// Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 43-52.
7. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267-73.
8. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease.// J Clin Invest 2005; 115(5):1343-51.
9. M. C. Garc a, «Non-alcoholic steatohepatitis».// Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2001, 24:395-402.
10. James O F W, Leuschner U, James O F W, Dancygier H (eds.) Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. In: Steatohepatitis (Nash and ASH). // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 34-39.
12. LeclercqmI A, Farell G C, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxydes in murine nonalcoholic steatohepetitis J Clin Invest 2000; 105: 1067-1075.
13. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients.// Hum Pathol 1989;20:594—8.
14. Leuschner U Internistisches Facharztzentrum Stresemannallee 3D 50596 Frankfurt am Main 3rd revised edition 2004
15. Lin H Z, Yang S Q, Chuckaree C et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998-1003.
16. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009, 52: 1000-1002.
17. Ludwig J., Viggiano T.R. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc. 1980, 55:434 — 8.
18. Kim R B, O’Shea D, Wilkinson G R. Interindividual variability of chlorzoaxone 6-hydroxylation in men and women and its relationship to CYP2E1 genetic polymorphisms.// Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 645-655.
19. Nonomura A., Mizukami Y., Unoura M., Kobayashi K., Take- da Y., Takeda R. Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis.// Gastroenterol Jpn 1992;27:521-8.
20. Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25: 357-361.
21. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance.// Biochem Biophys Res Commun 2006; 341(2):507-14.
22. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. // Hepatology 1990;11:74-80.
23. Storey E., Anderson G.J., Mack U., Powell L.W., Halliday J.W. Desialylated transferrin as a serological marker of chronic excessive alcohol ingestion.// Lancet 1987;1:1292-4.
24. Zheng Lin, Lv Guo-cai, Sheng Jifang, Yang Yi-da. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 156-163
25. Lin H Z, Yang S Q, Chuckaree C et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin deficient mice// Nat Med 2000; 6: 998-1003.
26. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM,Wehmeier KR et al. Improved non-alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone.// Hepatology 2003; 38(4):1008-17.

www.eurolab.ua

Неалкогольная жировая болезнь печени, или сокращено НАЖБП, является одним из самых частых хронических заболеваний печени. Проявления болезни весьма молчаливы и сдержаны, что зачастую приводит к поздней диагностике и, таким образом, лишь увеличивает вероятность ее негативного заболевания.


Между тем, ожирение печени нередко лежит в основе развития инвалидизирующих и жизнеугрожающих заболеваний, таких как цирроз и рак печени, а также провоцирует  развитие сердечно-сосудистых заболеваний.


В понятие о неалкогольной жировой болезни печени входит ряд состояний, при которых в клетках печени накапливаются липиды. Даже ели у пациента с НАЖБП нет серьезного повреждения печени, у него всех повышен риск таких болезней сердечно-сосудистой системы, как инфаркт или инсульт.

С 2013 по 2015 год в России было проведено самое масштабное в мире исследование DIREG2 по изучению распространенности неалкогольной жировой болезни печени.1 В нем приняли участие жители 16 российских городов – более 50 тысяч человек. Полученные результаты выявили тревожные тенденции.


Количество людей в России, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени, за короткий отрезок времени с 2007 года (когда подобное исследование проводилось впервые) по 2014 год выросло на треть, распространённость патологии среди населения увеличилась с 27% до 37%.


 

Факторы риска развития НАЖБП:

  • Ожирение. Большинство людей с НАЖБП страдают ожирением или имеют избыточный вес. Но неизвестно, как именно взаимосвязаны жировая ткань и НАЖБП, и из-за чего именно развивается заболевание. Так, у людей даже с легкой степенью ожирения также может развиться НАЖБП, хотя, с другой стороны, у некоторых людей с тяжелой степенью ожирения НАЖБП может и не быть.

Стоит помнить, что просто небольшой лишний в сочетании неправильным питанием, характеризующимся высоким потреблением животных жиров и быстрых углеводов, может быть причиной развития заболевания НАЖБП, о котором вы даже не подозреваете.


  • Сахарный диабет. У людей с сахарным диабетом 2 типа повышен риск НАЖБП. А у людей с сахарным диабетом 1 типа риск не выше обычного.
  • Возраст и пол. Чаще НАЖБП встречается у мужчин старше 50 лет.
  • Высокое артериальное давление (гипертензия). У людей с этим заболеванием выше риск развития НАЖБП.
  • Высокий уровень липидов в крови (гиперлипидемия). При высоком уровне холестерина и/или триглицеридов в крови повышен риск развития НАЖБП.
  • Быстрое снижение массы тела. Например, у некоторых людей НАЖБП развивается после операции по уменьшению веса. Вероятно, это связано с тем, как при быстром снижении веса внезапно изменяются уровни жиров и жирных кислот в крови.
  • Лекарственные препараты. В редких случаях лекарства могут вызвать НАЖБП, например, метотрексат и тамоксифен.

Поскольку заболевание НАЖБП достаточно распространено, оно может присутствовать одновременно и с другой болезнью печени, усугубляя ее течение.

Стадии неалкогольной жировой болезни печени


НАЖБП возникает у людей, которые не злоупотребляют алкоголем, так что он не является причиной болезни. У большинства людей с НАЖБП простое ожирение печени. И только у единиц развивается стеатогепатит, в свою очередь, только у небольшой части этих людей стеатогепатит прогрессирует до цирроза печени.


Принято делить НАЖБП на четыре стадии:

  • Жировой гепатоз (ожирение печени). В норме в клетках печени накапливается небольшое количество жира. При жировом гепатозе в клетках накапливается слишком много липидов. У большинства людей жировой гепатоз не приводит к повреждению печени, но у некоторых людей он может прогрессировать и превратиться в более тяжелую форму НАЖБП.
  • Неалкогольный стеатогепатит. На этой стадии накопление жира сопровождается воспалением печени или само по себе вызывает ее воспаление («стеато» – жир, «гепатит» – воспаление печени). Это более редкое состояние, чем простой жировой гепатоз.
  • Фиброз. Любая продолжительная форма гепатита, в том числе и стеатогепатит, может со временем привести к образованию рубцов в печени – фиброзу. На ранних стадиях болезни часто есть еще много нормально работающих клеток печени.
  • Цирроз. Это тяжелое заболевание, при котором нормальная ткань печени замещена рубцами. При этом значительно нарушена структура и работа печени. Фактически, цирроз – это очень тяжелая форма фиброза печени. К циррозу может привести множество заболеваний печени, в том числе и НАЖБП. Тяжелый цирроз может вести к печеночной недостаточности.


Важность и методы своевременной диагностики:

Как уже говорилось ранее, у большинства людей с простым ожирением печени, или неалкогольным стеатогепатитом, нет никаких симптомов.  У некоторых людей может быть постоянная ноющая боль в верхней части живота справа – там,  где располагается увеличенная печень.


При неалкогольном стеатогепатите, больной может чувствовать постоянную усталость.


Поскольку у большинства людей нет симптомов, диагноз начинают подозревать только после выявления отклонений по результатам анализа крови. Простого теста, который подтвердит наличие НАЖБП, не существует. Печеночная проба измеряет уровень особых веществ – ферментов – которые вырабатывают клетки печени. Отклонения в анализе могут свидетельствовать о возможной НАЖБП. Но изменение уровня печеночных ферментов может происходить и при множестве других болезней печени. Так что следует провести и другие анализы крови, чтобы установить причину нарушения работы печени. Например, анализы крови на различные микробы (вирусы) и другие вещества, связанные с работой печени.
Печеночную пробу проводят по разным причинам, так что часто НАЖБП впервые можно заподозрить по результатам анализов, которые назначили по иному поводу.
Полезным может оказаться инструментальная диагностика. Например, УЗИ, КТ или МРТ печени. Эти методы могут показать увеличение размеров печени, характерное для НАЖБП. Но эти методы не позволяют однозначно установить диагноз.
Установка диагноза обычно основана на выявлении аномалий в печеночной пробе, характерных изменений печени инструментальными методами исследования и исключения других возможных причин. Если есть сомнения, то врач может прибегнуть к биопсии – взятию небольшого кусочка печени. Его можно рассмотреть под микроскопом и увидеть скопления липидов, воспаление, рубцы и другие изменения.
Поскольку биопсия печени сопряжена с определенным риском, ее не проводят всем, у кого диагностирована НАЖБП. Биопсию проводят, когда сомневаются в диагнозе НАЖБП или подозревают, что развивается цирроз печени.


Лечение неалкогольной жировой болезни печени

— Снижение массы тела
В большинстве случаев НАЖБП связана с ожирением или избыточным весом. Показано, что постепенное снижение массы тела и регулярные физические упражнения могут снизить количество липидов в печени. Так что если при ожирении печени или умеренном неалкогольном стеатогепатите, эти мероприятия могут предотвратить или замедлить прогрессирование НАЖБП, а также снизить риск развития цирроза.
Исследования показывают, что некоторым людям с очень тяжелой формой ожирения можно прибегнуть к хирургическому методу уменьшения массы тела.

— Лечение сопутствующих заболеваний и устранение факторов риска
Как уже упоминалось, наличие НАЖБП увеличивает риск развития болезней сердечно-сосудистой системы. Поэтому врач будет настаивать на том, что важно повлиять на факторы риска, связанные с особенностями образа жизни, которые увеличивают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Например, нужно бросить курить, поддерживать массу тела в норме, регулярно выполнять физические упражнения и питаться сбалансированной здоровой пищей. Кроме того, при необходимости нужно лечить повышенное артериальное давление (гипертензию) и повышенный уровень холестерина (гиперхолестеринемию).
При наличии сахарного диабета для уменьшения риска прогрессирования НАЖБП следует держать под контролем уровень сахара в крови (глюкозы).
Также рекомендуют отказаться от алкоголя. По определению НАЖБП не связана с употреблением алкоголя. Тем не менее, даже умеренное количество алкоголя может усугубить состояние печени.

— Лекарственные препараты, положительно действующие на печень
Отечественные и зарубежные гепатологи активно используют в лечении НАЖБП гепатопротекторы, в частности, препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). ЭФЛ – это высокоочищенный растительный экстракт, получаемый из бобов сои. Данный экстракт содержит особое активное действующее вещество  –  фосфатидилхолин, являющийся источником полиненасыщенных жирных кислот.


Гепатопротекторы  на основе эссенциальных  фосфолипидов не только помогают восстановлению поврежденных оболочек печеночных клеток, но и способствуют нормализации липидного обмена, тем самым влияя на причину болезни. Так, например, эссенциальные фосфолипиды высокой степени очистки, являющиеся основой препарата «Эссенциале форте Н», способствуют восстановлению оболочки печеночных клеток и препятствуют развитию соединительной ткани.


Помимо этого, «Эссенциале форте Н» регулирует процесс обмена липидов, тем самым влияя на первопричину болезни.

Каков прогноз при неалкогольной жировой болезни печени?
НАЖБП может стать менее выраженной или вовсе исчезнуть после снижения массы тела (при наличии избыточного веса или ожирения) или после взятия диабета под контроль (если причиной является сахарный диабет).
Тем не менее, у некоторых людей ожирение печени прогрессирует до стадии неалкогольного стеатогепатита, который в отдельных случаях приводит к циррозу печени. Причины, по которым у одних людей со стеатогепатитом цирроз развивается, а у других – нет, неизвестны. Цирроз – это очень тяжелое заболевание, которое может привести к печеночной недостаточности и смерти.

В среднем по оценкам специалистов:

  • Примерно у 2 людей из 100 простое ожирение печени через 15-20 лет приводит к циррозу.
  • Примерно у 12 людей из 100 неалкогольный стеатогепатит через 8 лет приводит к циррозу.

Самый ценный совет при выявлении НАЖБП – это не фокусировать внимание только на самой печени, а сконцентрироваться на уменьшении факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Полезно скорректировать рацион, его сбросить лишний вес, выполнять физические упражнения и бросить курить.


Однако, если полностью поменять распорядок дня и привычный рацион в одночасье доступно далеко не каждому – можно помочь организму, принимая специальные препараты, позволяющие улучшить работу печени, способствуя регенерации ее клеток и нормализации метаболических процессов.

old.zdorovieinfo.ru

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самая частая причина хронических заболеваний печени в Европе [1]. НАЖБП ассоциирована с метаболическими расстройствами у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, протекает от печеночного стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени. Кроме того, НАЖБП – одна из причин развития гепатоцеллюлярного рака [2–4].

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности печеночных ферментов в крови, морфологические изменения в биоптате печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, – жировая дистрофия и воспалительная реакция.

Последнее время появляется все больше доказательств, что НАЖБП – мультисистемное заболевание, повышающее риск сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистой патологии, хронической болезни почек, остеопороза и гипогонадизма [1]. Смертность при НАЖБП в пять раз выше, чем в популяции [3]. При стеатозе риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 8,6%, при НАСГ – 12,6–36% [5].

Историческая справка

В 1884 г. немецкий клиницист и патолог F.T. von Frerichs впервые описал поражение печени при сахарном диабете как диабетический жировой гепатоз. В 1949 г. появились работы А.Л. Мясникова о гепатодистрофии при сахарном диабете. В 1957 г. H. Thaler исследовал патологию печени при сахарном диабете, которую охарактеризовал как стеатоз с воспалительной реакцией. В 1952 г. S. Zelman описал изменения печени у пациентов с ожирением [6], а в 1958 г. J. Westwater и D. Fainer подтвердили, что у многих пациентов с ожирением выявляются отклонения печеночных тестов и морфологические изменения, уменьшающиеся после снижения веса [7]. В 1960–70 гг. С.Д. Подымова выделила группу больных, у которых в биоптатах печени был выявлен стеатоз с мезенхимальной воспалительной реакцией, впоследствии ретроспективно оценeнный как стеатогепатит. И наконец, в 1980 г. J. Ludwig впервые предложил термин неалкогольного стеатогепатита, описал НАСГ как самостоятельное заболевание и обозначил его основные диагностические критерии: признаки жировой дистрофии печени с лобулярным гепатитом и отсутствие алкоголизма в анамнезе [8].

Эпидемиология

На долю НАЖБП в популяции приходится около 20–40%, на долю НАСГ – 5–8%, при этом у 15–20% пациентов отмечается цирротическая стадия [9–11]. Распространенность заболевания в США составляет 30% [12].

Согласно результатам первого эпидемиологического исследования в России DIREG L 01903 (n = 31 754), 26,1% пациентов, посещающих терапевта, имеют НАЖБП, а в районах Сибири встречаемость НАЖБП достигает 31,6% [13, 14]. Стеатоз печени выявлен у 80,3% пациентов, НАСГ – у 16,8%, цирроз – у 2,9%. При этом только у 1% больных в амбулаторной карте указан соответствующий диагноз [13]. В настоящее время продолжается исследование DIREG-2, в котором планируется обследовать 50 000 пациентов.

НАЖБП – медленно прогрессирующее заболевание, и у большинства пациентов цирроз не развивается. Однако у четверти пациентов со стеатозом печени возникает фиброз печени [15]. В исследованиях показано, что в 10% случаев стеатоз печени прогрессирует в НАСГ в течение десяти лет. В 5–25% случаев НАСГ трансформируется в цирроз. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) наблюдается приблизительно у 10% пациентов с цирротической стадией НАСГ в течение десяти лет [16]. Обратите внимание: 60–80% всех криптогенных циррозов являются исходами НАЖБП [17], и в 10% случаев направление на трансплантацию печени обусловлено цирротической стадией НАСГ.

Этиология

Ведущими этиологическими факторами НАЖБП являются метаболический синдром и его компоненты. НАЖБП – это результат сочетания в различных комбинациях метаболических риск-факторов: абдоминального ожирения, повышения уровня триглицеридов, снижения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышения содержания мочевой кислоты, нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и самое главное – инсулинорезистентности [18, 19]. НАЖБП у пациентов с ожирением встречается в 40–90% случаев, при индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 – более чем в 90% [20, 21], при сахарном диабете 2-го типа – более чем в 70% случаев [22].

Как показали результаты эпидемиологического исследования в России, у пациентов с НАЖБП частыми факторами риска являются артериальная гипертензия (69,9%), гиперхолестеринемия (68,8%), абдоминальное ожирение (56,2%) [13]. Частота случаев заболеваний печени возрастает с увеличением количества факторов риска метаболического синдрома. Важную роль в развитии и прогрессировании НАЖБП играет такой генетический фактор, как полиморфизм генов, отвечающих за развитие стеатоза, окисление жирных кислот, окислительный стресс, экспрессию фактора некроза опухоли (ФНО) альфа [23].

Патогенез

В настоящее время общепринятой считается теория двух толчков. Согласно данной теории стеатоз (первичный толчок) развивается в результате последовательных процессов: инсулинорезистентности, стимуляции липолиза и повышения транспорта свободных жирных кислот в печень, увеличения синтеза и угнетения их окисления в митохондриях с накоплением триглицеридов и снижением экскреции жиров гепатоцитами. Окислительный стресс (второй толчок) реализуется вследствие образования продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (свободные жирные кислоты служат субстратом для ПОЛ) и реактивных форм кислорода, цитокинов (ФНО-альфа, интерлейкин 6 и др.) [2, 4, 24, 25]. ПОЛ сопровождается набуханием митохондрий, нарушением их функции, истощением митохондриального аденозинтрифосфата, нарушением целостности клеточных мембран, повреждением гепатоцитов, стимуляцией звездчатых клеток, коллагенообразованием. При ожирении нарушается секреция адипоцитокинов – повышается уровень лептина, снижается протективный фактор адипонектин, что приводит к стеатозу, воспалению и фиброзу [26].

Патогенез НАЖБП представлен множеством сложных механизмов (multi-hits), которые запускают процессы воспаления и гибели гепатоцитов (некроз, апоптоз), формирования НАСГ, активации звездчатых клеток, фиброгенеза, фиброза, трансформации в цирроз [24].

Как уже отмечалось, огромную роль в формировании и прогрессировании НАЖБП играют генетические факторы, полиморфизм генов. Выявлена ассоциация полиморфизма I148M (Panatin-Like Phospholipase) с НАЖБП [27]. Это риск-фактор для стеатоза и цирроза, особенно при инсулинорезистентности, ожирении. Варианты полиморфизма PNPLA3 I148M и NCAN rs 2228603 ассоциированы с увеличенным риском ГЦК [28].

Важным звеном патогенеза НАЖБП является дисфункция эндотелия, нарушение микроциркуляции [29].

Клиническая картина

НАЖБП обычно формируется у пациентов в возрасте старше 45 лет. Согласно данным эпидемиологического исследования DIREG L 01903, НАЖБП чаще встречается в возрастной группе 50–59 лет [13]. Яркая клиническая картина для этого заболевания не характерна. Возможно наличие астенического синдрома, дискомфорта в правом подреберье, гепатомегалии примерно у 50–75% пациентов. На поздних стадиях НАСГ появляются клинические симптомы цирротического процесса с синдромом портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

Диагностика

Специфических жалоб нет. При наличии риск-факторов и проявлений метаболического синдрома следует подумать о диагнозе. Для диагностики НАСГ необходимо исключить злоупотребление алкоголем в анамнезе (анамнез, опросники CAGE, AUDIT), хронический вирусный гепатит, аутоиммунные болезни печени, лекарственный гепатит, более редкие заболевания печени – болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, а также другие причины стеатоза печени.

Диагноз НАСГ – диагноз исключения [30], но при этом важно учитывать, что в последние годы в клинической практике часто имеет место коморбидная патология печени – гепатиты смешанной этиологии, например НАСГ и вирусный гепатит, НАСГ и алкогольный гепатит, НАСГ и вирусно-алкогольный гепатит. Поэтому в любом случае целесообразно проводить полный скрининг заболеваний печени. Биохимические изменения носят неспецифический характер. Умеренный цитолиз регистрируется у части больных, соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), как правило, менее 1. Билирубин в норме или умеренно повышен, не исключено умеренное повышение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Нередко одновременно определяются дислипопротеинемия и нарушения углеводного обмена.

Рядом специалистов используются различные индексы для определения риска НАСГ. Например, индекс HAIR (Нypertension, ALT > 40 U/L, Insulin Resistance) характеризуется 80%-ной чувствительностью и 89%-ной специфичностью для НАСГ [31]. Индекс ВААТ (BMI (> 28), Age (> 50 лет), ALT (> 2 норм), Triglycerides (повышение)) менее 1 означает 100%-ное отсутствие НАСГ [24, 32].

J.-H. Lee предложил использовать NAFDL-индекс, рассчитываемый следующим образом: 8 × АЛТ/АСТ + ИМТ. Если индекс менее 31, диагноз НАЖБП маловероятен, если более 36 – вероятность диагноза превышает 90%. Специфичность указанного индекса – 91,2% [33].

Инструментальная диагностика НАЖБП включает ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости на наличие гиперэхогенности печени и гепатомегалии, компьютерную и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [34]. Чувствительность УЗИ и МРТ для диагностики НАЖБП – 45 и 90,9%, специфичность – 90 и 94% соответственно [35].

Неинвазивные методы оценки стеатоза печени, активности воспалительных изменений и фиброза печени также нашли практическое применение (фибро­скан, фибромакс) [36]. Однако при стеатозе и ожирении, особенно при активности НАСГ, точность оценки фиброза печени с помощью эластографии значительно снижается.

Биопсия печени остается золотым стандартом диагностики НАЖБП. Гистологическая картина печени при этом заболевании характеризуется крупнокапельной жировой дистрофией в 3-й зоне, центролобулярно. Позднее появляются признаки гепатита, фиброза, нередко – цирроза печени (рис. 1). При алкогольном и неалкогольном гепатите морфологическая картина идентична. Фиброз печени при НАЖБП прогрессирует по типу сentral-to-portal. Оценка гистологической активности и фиброза проводится согласно алгоритму, предложенному E. Brunt [37, 38].

В соответствии с алгоритмом FLIP и шкалой SAF для фиброза печени при НАЖБП предусмотрены следующие стадии: 0 – фиброз отсутствует, 1а – минимальный в 3-й зоне, перисинусоидальный, 1b – умеренный в 3-й зоне, перисинусоидальный, 1c – портальный-перипортальный, 2 – перисинусоидальный в 3-й зоне и портально-перипортальный, 3 – мостовидный, 4 – цирроз печени [39].

Тем не менее с учетом вариабельности результатов в пределах одной биопсии, инвазивности метода и риска осложнений при проведении биопсии печени, наличия неинвазивных методов диагностики вопрос о необходимости гистологического исследования решается индивидуально.

Лечение

Если в лечении хронических вирусных гепатитов прогресс достигнут, то в лечении НАЖБП – нет. Много лет НАЖБП не воспринималась как болезнь, вызывающая опасения. Казалось, это просто доброкачественные проявления ожирения и сахарного диабета. Кроме того, существовал миф о том, что фармакотерапия – основная составляющая при этом заболевании, и пациенты ждали назначения волшебной таблетки. Одна из трудностей лечения НАЖБП заключается в том, что многие пациенты не достигают цели в самом эффективном немедикаментозном лечении [40].

Стандартного метода лечения НАЖБП, основанного на доказательной базе, не существует [41]. Сегодня применяются различные рекомендации по ведению и лечению НАЖБП: EASL (European Association for the Study of the Liver – Европейская ассоциация по изучению болезней печени) (2009), APASL (Asian Pacific Associaton for the Study of the Liver – Азиатско-Тихо­океанская ассоциация по изучению печени) (2011) [42], AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases – Американская ассоциация по изучению болезней печени), ACG (American College of Gastroenterology – Американская коллегия гастроэнтерологов) и AGA (American Gastroenterological Association – Американская ассоциация гастроэнтерологов) (2012) [43], WGO (World Gastroenterology Organisation – Всемирная гастроэнтерологическая организация) (2012) [5]. Российские медицинские стандарты в ближайшее время будут утверждены и опубликованы.

Заметим, что многие специалисты заблуждаются, думая, что самое главное в лечении НАЖБП – фармакотерапия без диеты и физических нагрузок. В настоящее время установлено с высоким уровнем доказательности, что ведение пациентов необходимо начинать с рекомендаций по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета. Гипокалорийная диета, режим питания, регулярные физические нагрузки (уровень доказательности 1В) приводят к целевому снижению веса для всех пациентов (1А), что уменьшает стеатоз печени [43].

Многочисленные клинические исследования доказывают, что физические нагрузки увеличивают чувствительность рецепторов к инсулину, а физические упражнения не менее 30–40 минут в день в сочетании с диетой способствуют достоверно значимому улучшению биохимических и гистологических параметров [21, 44–46]. Причем необходимый эффект достигается независимо от вида физических упражнений [47].

Немедикаментозные методы лечения НАЖБП должны включать гипокалорийную диету с достаточным количеством овощей, фруктов, богатую пищевыми волокнами, продуктами с низким гликемическим индексом. Средиземноморская диета с включением мононенасыщенных жирных кислот уменьшает стеатоз печени и инсулинорезистентность [48].

Постепенное снижение веса сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, уменьшением инсулинорезистентности, индекса гистологической активности и степени стеатоза [19, 30, 31, 49]. Потеря 3–5% массы тела способствует уменьшению стеатоза печени. Снижение веса на 10% в течение 6–12 месяцев позволяет уменьшить некровоспалительный процесс. Более быстрая и значительная потеря веса с применением низкокалорийной диеты или голодания приводит к прогрессированию заболевания и даже развитию печеночной недостаточности [43].

В европейских клиниках пациентам со стеатозом печени или НАСГ с минимальной активностью первоначально рекомендуют только немедикаментозные методы лечения. Вопрос о назначении медикаментозной терапии решается во время последующих визитов по достижении целевого веса.

Американские рекомендации по ведению пациентов с НАСГ в качестве первой ступени терапии также предусматривают только немедикаментозные мероприятия, направленные на изменение образа жизни, – диету, увеличение физической активности, снижение веса.

Если диета и физические упражнения не дают результата, можно рассмотреть вопрос о назначении препаратов для снижения веса. Орлистат, ингибитор панкреатической липазы, способствует уменьшению уровня холестерина и массы тела. Эффективность препарата подтверждена результатами плацебоконтролируемого слепого рандомизированного исследования. У пациентов с НАСГ, применявших орлистат в течение шести месяцев, наблюдалось уменьшение цитолиза, стеатоза и фиброза печени [49]. Возможна также бариатрическая хирургия.

Поскольку инсулинорезистентность – главное патогенетическое звено в развитии НАЖБП [20, 50], ее преодоление является основой патогенетического лечения данного заболевания [30]. С этой целью используют инсулиносенситайзеры: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон).

Как показали результаты клинических исследований эффективности метформина при НАСГ, использование препарата в дозе 1,5–2 г/кг/сут в течение 6–12 месяцев способствовало снижению инсулинорезистентности, аппетита, гликемии, синтеза липидов в печени, усилению окисления жирных кислот, уменьшению уровня триглицеридов, ФНО, улучшению биохимической и гистологической картины (снижение стеатоза и фиброза) [51, 52]. Применение метформина в дозе 1,5 г/кг/сут в течение четырех месяцев приводило к уменьшению инсулинорезистентности и цитолитического синдрома [53]. Повторная пункционная биопсия у пациентов, получавших метформин в дозе 2 г/сут в течение года в рамках рандомизированного исследования, продемонстрировала значительное уменьшение жировой инфильтрации, некровоспалительной активности, а также фиброзных изменений печени [51, 54, 55].

Тиазолидиндионы (агонисты PPAR-гамма (peroxisome proliferator-activated receptor)) – одни из наиболее изученных фармакологических агентов для НАСГ с хорошей доказательной базой [40]. Данные препараты снижают инсулинорезистентность, уровень триглицеридов, повышают уровень ЛПВП.

В ряде исследований, в частности в исследовании PIVENS, продемонстрированы противовоспалительный и метаболический эффекты пиоглитазона. Наблюдалось уменьшение инсулинорезистентности, синтеза жирных кислот в гепатоцитах, воспаления, а также улучшение гистологической картины печени [56–58].

В ряде случаев возможно развитие побочных эффектов: увеличение веса, остеопороз, сердечная недостаточность.

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании FLIRT 2 на фоне применения розиглитазона зарегистрированы уменьшение инсулинорезистентности, уровня трансаминаз, улучшение гистологической картины печени [56, 59].

Бытует мнение, что инсулиносенситайзеры не показаны как специфическое лечение при НАЖБП (1А) [43], а применяются только при сочетании НАЖБП и сахарного диабета.

В исследовании PIVENS (247 пациентов без сахарного диабета) зафиксирован положительный эффект в отношении снижения стеатоза и воспаления на фоне применения витамина E у 43% пациентов, пиоглитазона – у 34%. В группе плацебо данный показатель составил 19% [60].

В крупном исследовании TONIC, посвященном оценке эффективности витамина E и метформина при НАЖБП, эффект получен только при использовании витамина E (снижение уровня АЛТ, улучшение гистологической картины) [61].

В настоящее время создаются новые инсулиносенситайзеры: полусинтетическая желчная кислота (обетихолевая кислота), агонист фарнезоидного Х-рецептора (Farnesoid-XR) – регулятор углеводного и липидного обмена, GFT505 – агонист ядерного PPAR, лираглутид (аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1, liraglutide – glucagon-like-P-1R).

В исследовании FLINT показано, что обетихолевая кислота уменьшает инсулинорезистентность, способствует снижению веса, уровня АЛТ, нормализации морфологической картины при НАСГ, уменьшая тем самым проявления воспалительной реакции и фиброза у 35% пациентов (в группе плацебо – 19%) [62]. В исследовании препарата GFT505 показано, что он уменьшает инсулинорезистентность, нормализует липидный спектр и печеночные тесты, способствует снижению веса, влияя на липогенез, инсулинорезистентности, уровня глюкозы, улучшает морфологическую картину печени (стеатоз и воспаление) [63].

Большинство специалистов считают антиоксиданты неотъемлемой частью лечения НАСГ [15, 20]. Согласно американским рекомендациям по лечению НАЖБП (2012), витамин E может быть назначен в дозе 800 МЕ/день пациентам с НАСГ как терапия первой линии. Показания базируются на результатах таких исследований, как PIVENS и TONIC. У пациентов с НАСГ, применявших витамин E в дозе 300–800 мг/сут в течение 12 месяцев, уменьшалась выраженность стеатоза, воспаления и фиброза печени [64].

Более значимый клинический эффект наблюдался при сочетании витамина E с пиоглитазоном (по сравнению с монотерапией витамином Е) [55]. Препарат не показан пациентам с сахарным диабетом, НАЖБП без биопсии, цирротической стадией НАСГ, криптогенным циррозом. Дискутируется вопрос о побочных эффектах витамина E (риск канцерогенеза и тромботических осложнений).

Важный момент в лечении НАЖБП – нормализация липидного обмена. Применение статинов рекомендовано только при наличии дислипопротеинемии у пациентов с НАСГ (1В) [5, 43].

В ряде плацебоконтролируемых слепых клинических исследований показаны безопасность и эффективность правастатина и аторвастатина, улучшение гистологической картины при НАЖБП [65–68].

Согласно данным Национальной ассоциации по безопасности статинов США (Statin National Lipid Assоciation Safety) (2012), при назначении статинов (оригинальных препаратов) поражение печени отмечается только в 0,5–2% случаев. При этом необходимы мониторинг печеночных тестов и назначение в ряде случаев гепатопротекторов. Исследование HPS с участием 20 000 пациентов, длительно принимавших симвастатин, показало, что значимое повышение уровня трансаминаз имело место только в 0,8% случаев [69].

При гипертриглицеридемии рекомендован прием препаратов омега-3 (1B) [43].

Определенный интерес для лечения НАСГ представляют препараты с противовоспалительным действием. Результаты ряда исследований продемонстрировали, что пентоксифиллин при НАСГ подавляет воспалительный процесс в печени, снижает уровень ФНО, интерлейкинов 6 и 8, темпы фиброгенеза и улучшает микроциркуляцию в печени [70].

Исследования эффективности инфликсимаба (моноклональные антитела к ФНО) не подтвердили его эффективность и безопасность при НАСГ.

На сегодняшний день накоплен клинический опыт применения ряда гепатопротекторов при НАСГ, в частности эссенциальных фосфолипидов, силимарина [50, 71]. К их основным эффектам относят мембраностабилизирующий, антиоксидантный и детоксицирующий.

Большинство клинических исследований эффективности гепатопротективных препаратов посвящено урсодезоксихолевой кислоте (УДХК). Как известно, УДХК обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим, цитопротективным, антиапоптотическим, антифибротическим действием и может успешно применяться при стеатогепатите [72]. На фоне лечения стандартными дозами УДХК у больных НАСГ достоверно улучшаются биохимические показатели, прежде всего холестаза [73].

Результаты плацебоконтролируемых мультицентровых исследований не продемонстрировали преимуществ высокодозового режима (23–28 мг/кг) перед стандартным [73, 74]. Одними авторами выявлены снижение N-терминального пептида коллагена 3-го типа и металлопротеиназ и улучшение гистологической картины печени при лечении УДХК [25, 75], другими четко не отмечен положительный эффект УДХК в отношении гистологической динамики [67, 76].

Получены данные о повышении эффективности УДХК в комбинации с другими препаратами: витамином E [72, 77], симвастатином [78], пентоксифиллином [25]. Однако данные ряда клинических исследований не подтвердили целесообразность назначения УДХК при НАСГ. В рекомендациях AGA 2012 г. препарат не показан при НАЖБП (1В) [43].

Клиническая эффективность препарата LOLA

Перспективным направлением терапии НАСГ является применение Л-орнитина-Л-аспартата (Гепа-Мерц). Гепа-Мерц (L-Ornithine-L-Aspartate – LOLA) – препарат, синтезированный в 1960-х гг. в Японии как средство детоксикации при отравлении аммиаком, впоследствии стали успешно использовать при печеночной энцефалопатии. LOLA способствует увеличению активности ферментов цикла обезвреживания аммиака в печени и мышцах и является одновременно донатором этих процессов. Существует достаточная доказательная база эффективности данного препарата при печеночной энцефалопатии, препарат включен в рекомендации EASL и AASLD 2014 г. по лечению печеночной энцефалопатии (1B, 2) [79]. Как детоксикант LOLA используется при эндотоксикозах различной этиологии (онкологические заболевания, ожоги, острый панкреатит и др.) [80–82]. Препарат применяется в ряде онкологических клиник с учетом не только детоксикации, но и гепатопротекции при развитии лекарственного гепатита на фоне химиотерапии [81]. Действительно, доказаны гепатопротективные свойства препарата, которые объясняют его успешное применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии [41, 83, 84].

Данные многоцентрового нерандомизированного проспективного когортного исследования, проведенного в Германии, с участием 1167 пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе 648 больных НАСГ, продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость LOLA [84].

В 2010 г. мы участвовали в многоцентровом нерандомизированном клиническом исследовании эффективности и переносимости препарата LOLA у пациентов с НАСГ. Лечение 289 пациентов с использованием LOLA на протяжении трех месяцев способствовало значимому улучшению клинико-биохимических показателей, качества жизни. Пациенты хорошо переносили препарат [85].

В ряде других клинических исследований также показаны эффективность данного лекарственного средства и улучшение на фоне его применения биохимических показателей, прежде всего цитолитического синдрома, при НАСГ [41, 83, 86]. К его основным гепатопротективным свойствам относят способность улучшать энергетические процессы, синтез макроэргов в гепатоцитах за счет участия в цикле Кребса (орнитиновом цикле) и усиления бета-окисления жирных кислот в митохондриях, анаболический эффект и повышение синтеза белка, антиоксидантное действие [41, 83, 87–89].

Наши исследования показали, что гепатопротективные свойства LOLA обусловлены в том числе положительным воздействием на портопеченочную гемодинамику. В нашей клинике оценка внутрипеченочной гемодинамики проводится методом полигепатографии (неинвазивный метод модифицированной импедансометрии печени, патент 2218070, 2003 г.) с выполнением функциональных тестов вазодилатации с нитропрепаратами, глубоким дыханием, позволяющим определять различные типы нарушений портопеченочного кровотока, локализацию гемодинамического блока (пресинусоидальный, синусоидальный и постсинусоидальный уровни). При обследовании пациентов с НАЖБП нарушения портопеченочного кровотока локализуются на синусоидальном уровне, как и при алкогольном поражении печени. С целью коррекции нарушений в зависимости от их типа применяются различные препараты. Установлено, что LOLA улучшает показатели внутрипеченочного кровотока у пациентов с разными типами нарушений портопеченочной гемодинамики, в том числе у больных НАЖБП (рис. 2) [90, 91]. В данном случае механизм улучшения гемодинамики скорее всего связан с участием LOLA в синтезе аргинина (донатора оксида азота) в процессе орнитинового цикла. LOLA – вазоактивный препарат, за счет стимуляции синтеза аргинина увеличивает продукцию NO и улучшает кровоток во многих органах (печень, мышцы, головной мозг). Коррекция нарушений портопеченочного кровотока является важным фактором для оптимизации патогенетической терапии хронических заболеваний печени. Улучшение портопеченочного кровотока способствует регенерации и функции гепатоцитов, препятствует прогрессированию фиброза печени. Регенерация гепатоцитов при применении LOLA может также оптимизироваться за счет усиления синтеза белка и улучшения энергетических процессов в поврежденных гепатоцитах [92].

Свойства LOLA (Гепа-Мерц), выявленные в ходе исследований, расширяют показания для его применения при хронических заболеваниях печени, включая НАСГ. Целесообразно дальнейшее проведение рандомизированных клинических исследований эффективности LOLA.

Таким образом, многочисленные клинические исследования, посвященные лечению НАЖБП, показали наибольшую эффективность немедикаментозных методов: снижения веса, диеты, физических нагрузок как первой ступени лечения. Гиполипидемические средства показаны только при дислипопротеинемии, инсулиносенситайзеры (пиоглитазон) – при сахарном диабете. Следующим шагом в лечении пациентов с НАСГ является назначение антиоксидантов и гепатопротекторов.

Перспективы

Продолжается изучение новых звеньев патогенеза стеатогепатита как новых терапевтических мишеней: открытие регуляторной молекулы microRNA, обнаруженной в периферической жировой ткани больных НАСГ [93], простеатотического фактора PPAR-гамма [94], митохондриального протеин-регулятора HINT2 [95], регулятора инсулинорезистентности KLF6 (Kruppel Like Factor) [64, 96]. Продолжаются клинические исследования селективных ингибиторов апоптоза (ингибиторы каспаз) GS-9450 и TRO 19622, антифибротического препарата GS-6624 (симтузумаб), лозартана, антиретровирусного препарата сенекривирок (Cenicriviroc) с противовоспалительным и антилипидным эффектом [40].

umedp.ru