Хронический аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет собой прогрессирующее патологическое поражение печени, имеющее воспалительно-некротический характер, при котором происходит разрушение органа иммунной системой собственного организма.

Современная классификация выделяет три типа данного заболевания, каждое из которых имеет невыясненную этиологию, сложный патогенез и считается достаточно редким. Статистика свидетельствует, что аутоиммунный гепатит у детей диагностируется в 2% случаев от общего количества всех хронических гепатитов, у взрослых этот показатель составляет от 10 до 20%. Мужчины страдают этой болезнью в 8 раз реже женщин, при этом пик заболевания, как правило, приходится на 2 периода – на возраст до 30 и после 55 лет, в период менопаузы.

Патогенез и типы заболевания

Аутоиммунный гепатит – это хроническое воспаление печени невыясненной этиологии, которому характерны определенные гистологические и лабораторные признаки и клинические симптомы.

Патогенез данного заболевания довольно сложный. Принято полагать, что это ответ генетически предрасположенного человеческого организма на определенный внешний агент, являющийся пусковым моментом в возникновении аутоиммунных процессов, которые вызывают прогрессирующее воспалительно-некротические модификации, приводящие к циррозу или фиброзу печени.

Аутоиммунную природу хронического аутоиммунного гепатита подтверждают:

• наличие аутоиммунных антител;
• преобладание в воспалительном инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов CD8;
• обнаружение у больных гаплотипов HLA, связанных с аутоиммунными заболеваниями;
• высокая распространенность как у самих пациентов, так и их родственников других аутоиммунных заболеваний;
• эффективное лечение иммунодепрессантами и глюкокортикоидами.

В зависимости от обнаружения тех или иных антител, представляющих собой вырабатываемые организмом для уничтожения чужеродных клеток белки, принята классификация основных типов аутоиммунных гепатитов, каждому из которых характерны свои особенности течения, своеобразный серологический профиль, отклик на иммуносупрессивное лечение и прогноз.

Данная классификация выделяет 3 типа данного заболевания:

1. АИГ типа 1, который протекает с наличием в крови больного антинуклеарных (ANA), антигладкомышечных (SMA) антител и антител к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). Данный тип заболевания развивается, как в 10-20-летнем возрасте, так и после 55 лет, и характеризуется возможностью достижения стойкой ремиссии в 18-22% случаев даже после отказа от кортикостероидов. Если лечение отсутствует, в течение трех лет происходит формирование цирроза.
2. АИГ типа 2, которому свойственно наличие у 100% больных антител к микросомам почек и печени. Данная форма болезни развивается в 12-15% всех случаев аутоиммунного гепатита и диагностируется преимущественно у детей. Если лечение отменяется, зачастую наступает рецидив.
3. АИГ типа 3, при котором образуются антитела к печеночно-панкреатическому и печеночному антигену (анти-LP и анти-SLA).

Среди вариантов атипичного аутоиммунного гепатита – перекрестные синдромы, которые включают также симптомы:

• хронического вирусного гепатита;
• первичных склерозирующего холангита и билиарного цирроза.

Признаки заболевания

Приблизительно в четверти всех случаев симптомы протекания аутоиммунного гепатита отсутствуют, и диагностика заболевания зачастую осуществляется лишь на стадии цирроза печени.

У трети пациентов болезнь начинается внезапно, и ее клинические симптомы неотличимы от проявлений острого гепатита, что иногда является причиной вынесения ошибочного диагноза токсического или вирусного гепатита.

При этом проявляются:

• интенсивная желтуха;
• изменение цвета мочи и кала;
• выраженная слабость;
• отсутствие аппетита;
• ощущения тяжести и боли в области правого подреберья.

При постепенном развитии болезни желтуха может стать незначительной, позже к перечисленным признакам добавляются такие симптомы, как:

1. Увеличение лимфоузлов;
2. Кожный зуд;
3. Тошнота;
4. Увеличение селезенки и печени;
5. Симптомы асцита, характеризующегося скоплением жидкости в брюшной полости;
6. Кожные реакции, свидетельствующие об отклонениях в эндокринной системе, в том числе:
   • угри;
   • телеангиэктазии;
   • эритема;
   • каппилярит.

У мальчиков и мужчин возможно появление гинекомастии, у женщин – аменореи и повышенного оволосения.

К системным проявлениям такого заболевания, как хронический аутоиммунный гепатит, относят:

• гломеролунефрит;
• полиартрит крупных суставов;
• диабет;
• тиреоидит;
• миокардит;
• язвенный колит.

Причины развития аутоиммунного гепатита

Причины появления этой болезни изучены недостаточно. Считается, что основополагающим моментом служит наличие дефицита иммунорегуляции, что характеризуется потерей толерантности к собственным антигенам. Возможно, определенную роль играет наследственный фактор.

Само понятие «аутоиммунный» характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве вероятных кандидатов на этиологическую составляющую предлагаются различные агенты, в частности, вирусы (простого герпеса, гепатита С и другие), однако, до настоящего времени убедительных доказательств их причинной роли так и не получено.

Хотя имеются многочисленные данные о том, что аутоиммунный гепатит начинался после:

1. Инфекции Эпштейна-Барра;
2. Герпеса;
3. Перенесенных вирусных гепатитов С, А, В.

Диагностика аутоиммунного гепатита

Данное заболевание отличается от других форм хронического гепатита тем, что для постановки точного диагноза не нужно ждать около полугода, пока болезнь перейдет в хроническую форму. Диагностика АИГ проводится в любое время его клинического течения. Диагностическими критериями при этом служат гистологические, биохимические и серологические маркеры аутоиммунного гепатита. Такие инструментальные методы исследования, как МРТ печени и УЗИ печени, самостоятельного диагностического значения при этом не имеют.

Диагноз «аутоиммунный гепатит» ставится в тех случаях, когда:

1. В анамнезе отсутствуют сведения о:
   
   • приеме гепатотоксических лекарственных препаратов;
   • проведенном переливании крови;
   • недавнем употреблении алкоголя;
2. В сыворотке крови не обнаружены маркеры таких активных вирусных инфекций, как:
   • цитомегаловирус;
   • вирус Эпштейна-Барра;
   • гепатиты А, В и С;
3. Показатель иммунноглобулинов в крови выше нормы в 1,5 и более раз;
4. Титры антител (SMA, ANA и LKM-1) выше показателей:
   • 1:20 для детей;
   • 1:80 для взрослых.

Окончательная диагностика проводится на основании результатов биопсии печени, при этом гистологическое исследование должно выявить:

• лимфоидную инфильтрацию;
• мостовидные и ступенчатые некрозы тканей.

Аутоиммунный гепатит следует дифференцировать от:

• алкогольного и лекарственного гепатитов;
• первичного билиарного цирроза печени;
• болезни Вильсона;
• хронического вирусного гепатита;
• холангита;
• неалкогольной жировой дистрофии печени.

Терапия аутоиммунного гепатита

Лечение данного заболевания предполагает применение глюкокортикостероидов, которые представляют собой препараты-иммуносупрессоры, подавляющие иммунитет, что дает возможность снизить активность аутоиммунных процессов, разрушающих здоровые клетки печени.

В настоящее время лечение осуществляется по нашедшим широкое применение двум схемам, которые примерно с одинаковой эффективностью позволяют добиться ремиссии и улучшают прогноз:

1. Комбинированной, предполагающей назначение преднизолона (или метилпреднизолона) и азатиоприна (циклоспорина, делагила);
2. Монотерапии, при осуществлении которой назначаются высокие дозы преднизолона.

Комбинированное лечение характеризует более низкая частота возникновения побочных эффектов (около 10%), в то время как при терапии одним преднизолоном этот показатель выше в 4,5 раза. В силу этого первый вариант является более предпочтительным, особенно для пожилых женщин и людей, страдающих повышенной нервной возбудимостью, ожирением, остеопорозом, диабетом.

Показаниями для проведения монотерапии является:

• беременность;
• наличие различных новообразований и цитопении.

Лечение, курс которого обычно не превышает 18 месяцев, не вызывает выраженные побочные явления, при этом доза преднизолона последовательно снижается.

Длительность терапии аутоиммунного гепатита составляет от 6 до 24 месяцев, а в некоторых случаях лечение приходится проводить в течение всей жизни.

При неэффективности иммуносупрессивной терапии на протяжении четырех лет, побочных эффектах и множественных рецидивах ставится вопрос о пересадке печени.

Проблема того, оказывает ли беременность негативное влияние на течение заболевания, в настоящее время окончательно не решена. Имеющиеся данные основываются в основном на отдельных случаях, в то время как многие варианты нормального течения беременности у женщин с заболеваниями печени не подлежат фиксации. На основании этого любая беременность в сочетании с хроническим заболеванием печени должна вестись гастроэнтерологом/гепатологом и акушером-гинекологом совместно, при этом, если женщина только планирует беременность, от приема азатиоприна целесообразно отказаться, поскольку возможны нарушения внутриутробного развития ребенка.

По рекомендации врача в период ремиссии возможна фитотерапия народными средствами, предполагающими использование различных лекарственных сборов и овощных соков.

Диета при аутоиммунном гепатите

Эффективное лечение любого заболевания органов ЖКТ тракта невозможно без соблюдения особого рациона и режима питания.

В их основе при аутоиммунном гепатите лежит специальная диета (стол №5), предполагающая:

1. Дробное сбалансированное питание;
2. Отказ от острых, жирных, консервированных, жареных продуктов, а также от бобовых, какао и крепкого кофе;
3. Употребление в пищу:
   • фруктов и овощей;
   • творога и кисломолочных продуктов;
   • рыбы и мяса нежирных сортов;
   • овощных супов.

Осложнения и прогноз при аутоиммунном гепатите

Если лечение не проводится, то аутоиммунный гепатит продолжает прогрессировать, и самопроизвольные ремиссии в таком случае невозможны.

При этом неизбежными последствиями становятся:

1. Цирроз печени;
2. Системные проявления, среди которых:
   • кожные васкулиты;
   • гиперэозинофильный синдром;
   • миокардит;
   • перикардит;
   • полимиозит;
   • гломерулонефрит;
   • полиартрит;
   • плеврит;
   • гемолитическая анемия;
   • сахарный диабет;
   • язвенный колит.
   
   

Прогноз, как правило, зависит от степени выраженности воспалительного процесса. При правильной и своевременной терапии удается добиться стойкой ремиссии у большинства пациентов, и пятилетняя выживаемость в этом случае равняется 80%.

Сочетание цирроза и острого воспаления печени имеет плохой прогноз: 20 из 100 больных умирают в течение 2-х лет, 60 – в течение 5 лет.

Результаты трансплантации печени сопоставимы с ремиссией, которая достигается лекарственными препаратами, в данном случае более 90% больных имеет благоприятный пятилетний прогноз.

При аутоиммунном гепатите возможна только вторичная профилактика, которая заключается в проведении таких мероприятий, как:

• регулярное посещение гастроэнтеролога или гепатолога;
• постоянный контроль уровня активности ферментов печени, иммуноглобулинов и антител;
• соблюдение специальной диеты и щадящего режима;
• ограничение эмоциональных и физических нагрузок, приема различных лекарственных средств.

Своевременная диагностика, правильно назначенное медикаментозное лечение, фитотерапия народными средствами, соблюдение профилактических мер и предписаний врача предоставят возможность больному с диагнозом «аутоиммунный гепатит» эффективно справиться с этим опасным для здоровья и жизни заболеванием.

Автор: Загороднюк Михаил Петрович,
специально для сайта moizhivot.ru

Полезное видео об аутоиммунном гепатите

Этиология

Этиология заболевания не ясна. Вероятно, у больных имеется наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, а избирательное поражение печени связано с действием внешних факторов (различных гепатотоксичных веществ или вирусов). Известны случаи развития хронического аутоиммунного гепатита после острого вирусного гепатита A или острого вирусного гепатита В.

Аутоиммунную природу болезни подтверждают:

• преобладание в воспалительном инфильтрате лимфоцитов CD8 и плазматических клеток;
• наличие аутоантител (антинуклеарных, антитиреоидных, к гладким мышцам и другим аутоантигенам);
• высокая распространенность у больных и их родственников других аутоиммунных заболеваний (например, хронического лимфоцитарного тиреоидита, ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии, неспецифического язвенного колита, хронического гломерулонефрита, инсулинозависимого сахарного диабета, синдрома Шегрена);
• обнаружение у больных гаплотипов HLA, связанных с аутоиммунными заболеваниями (например, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DRw3 и HLA-DRw4);
• эффективность терапии глюкокортикоидами и иммунодепрессантами.

Патогенез

Заболевание связано с первичными нарушениями иммунной системы, что проявляется синтезом антинуклеарных антител, антител, направленных к гладкой мускулатуре (особенно, к актину), к различным компонентам печеночных мембран и к растворимому печеночному антигену. Помимо генетических факторов, для возникновения болезни часто важна триггерная роль гепатотропных вирусов или гепатотоксических агентов.

В патогенезе повреждения печени существенную роль играет воздействие на гепатоциты иммунных лимфоцитов как проявление антителозависимой цитотоксичности. Отдельные провоцирующие факторы, генетические механизмы и детали патогенеза пока недостаточно изучены. Первичные нарушения иммунной системы при аутоимунном гепатите определяют генерализованный характер заболевания и наличие разнообразных внепеченочных проявлений, могущих напоминать системную красную волчанку (отсюда старое название — «люпоидный гепатит»).

Обнаружение аутоантител поднимает интересные вопросы о патогенезе аутоиммунного гепатита. У больных описаны антинуклеарные антитела, антитела к гладким мышцам (антитела к актину), антитела к микросомальным антигенам печени и микросомальным антигенам почек, антитела к растворимому печеночному антигену, а также к антитела к рецепторам асиалогликопротеидов («печеночному лектину») и антитела к другим мембранным белкам гепатоцитов. Некоторые из этих антител имеют диагностическое значение, но их роль в патогенезе заболевания неясна.

Внепеченочные проявления (артралгия, артрит, аллергический васкулит кожи и гломерулонефрит) обусловлены нарушениями гуморального иммунитета — видимо, происходит отложение циркулирующих иммунных комплексов в стенках сосудов с последующей активацией комплемента, что и приводит к воспалению и повреждению тканей. Если при вирусных гепатитах циркулирующие иммунные комплексы содержат антигены вирусов, то природа циркулирующих иммунных комплексов при хроническом аутоиммунном гепатите не установлена.

В зависимости от преобладания различных аутоантител выделяют три типа аутоиммунного гепатита:

• При I типе обнаруживают антинуклеарные антитела и выраженную гиперглобулинемию. Встречается у молодых женщин и напоминает системную красную волчанку.
• При II типе выявляют антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKM1) в отсутствие антинуклеарных антител. Он часто встречается у детей и наиболее распространен в Средиземноморье. Некоторые авторы выделяют 2 варианта хронического аутоиммунного гепатита II типа: – тип IIа (собственно аутоиммунный) чаще возникает у молодых жительниц Западной Европы и Великобритании; для него характерны гиперглобулинемия, высокий титр анти-LKM1 и улучшение при лечении глюкокортикоидами; – тип IIб связан с гепатитом С и чаще бывает у пожилых жителей Средиземноморья; уровень глобулинов при нем в норме, титр анти-LKM1 низкий, а для лечения успешно применяют интерферон альфа.
• При III типе не бывает антинуклеарных антител и анти-LKM1, но находят антитела к растворимому печеночному антигену. Как правило, им болеют женщины, а клиническая картина такая же, как при хроническом аутоиммунном гепатите I типа.

Морфология

Одним из основных морфологических признаков хронического аутоиммунного гепатита является портальная и перипортальная инфильтрация с вовлечением в процесс паренхиматозных клеток. На ранней стадии заболевания выявляют большое количество плазматических клеток, в портальных полях – фибробласты и фиброциты, нарушается целостность пограничной пластинки.

Сравнительно часто обнаруживают очаговые некрозы гепатоцитов и дистрофические изменения, тяжесть которых может варьировать даже в пределах одной дольки. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. Возможно формирование макронодулярного и микронодулярного цирроза печени.

По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать гландулярные (железистоподобные) структуры, так называемые розетки.

Симптомы

Наиболее богатая клиническая симптоматика и тяжелое течение болезни свойственны аутоиммунному гепатиту. Присутствуют в различных сочетаниях выраженный диспепсический, астеновегетативный синдромы, а также проявления «малой печеночной недостаточности», возможен холестаз.

Начальные клинические проявления неотличимы от таковых при хроническом вирусном гепатите: слабость, диспептические расстройства, боли в правом подреберье. У всех больных быстро развивается интенсивная желтуха. У некоторых больных в начале заболевания выявляются внепеченочные симптомы: лихорадка, боли в костях и суставах, геморрагические высыпания на коже голеней и стоп, тахикардия, увеличение СОЭ до 45–55 мм/час, – которые иногда служат поводом для ошибочного диагноза: системная красная волчанка, ревматизм, миокардит, тиреотоксикоз.

Прогрессирование гепатита сопровождается нарастанием тяжести состояния больных и характеризуется прогрессирующей желтухой; лихорадкой, достигающей 38–39 °C и сочетающейся с увеличением СОЭ до 60 мм/час; артралгиями; рецидивирующей пурпурой, проявляющейся геморрагическими высыпаниями; узловой эритемой и др.

Хронический аутоиммунный гепатит – системное заболевание. У всех больных диагностируют эндокринные нарушения: аменорея, гирсутизм, угри и стрии на коже, – поражение серозных оболочек и внутренних органов: плеврит, миокардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, поражения щитовидной железы. Характерны патологические изменения крови: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, – генерализованная лимфоаденопатия. У некоторых больных развиваются легочные и неврологические нарушения с эпизодами «малой» недостаточности печени. Печеночная энцефалопатия развивается только в терминальной стадии.

У всех больных наблюдают повышение уровня билирубина (до 80–160 мкмоль/л), аминотрансфераз и нарушения белкового обмена. Гипергаммаглобулинемия достигает 35–45%. Одновременно выявляют гипоальбуминемию ниже 40% и замедление ретенции бромсульфалеина. Тромбоцитопения и лейкопения развиваются на поздних стадиях заболевания. У 50% больных обнаруживают LE-клетки, антинуклеарный фактор, тканевые антитела к гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, клеткам печеночных канальцев и паренхимы печени.

Течение

Аутоиммунный хронический гепатит часто характеризуется непрерывно рецидивирующим течением, быстрым формированием цирроза печени и развитием печеночной недостаточности. Обострения возникают часто и сопровождаются желтухой, лихорадкой, гепатомегалией, геморрагическим синдромом и др. Клиническая ремиссия не сопровождается нормализацией биохимических показателей. Повторные обострения протекают с менее выраженной симптоматикой. У некоторых больных возможно появление признаков других аутоиммунных поражений печени — первичного билиарного цирроза и(или) первичного склерозирующего холангита, что дает основание включать таких больных в группу лиц, страдающих перекрестным (overlap) синдромом.

Легкие формы заболевания, когда при биопсии обнаруживают только ступенчатые некрозы, а мостовидных некрозов нет, редко переходят в цирроз печени; могут наблюдаться спонтанные ремиссии, чередующиеся с обострениями. В тяжелых случаях (их около 20%), когда активность аминотрансфераз более чем в 10 раз выше нормы, отмечается выраженная гиперглобулинемия, а при биопсии обнаруживают мостовидные и мультилобулярные некрозы и признаки цирроза, до 40% нелеченных больных погибают в течение 6 мес.

Наиболее неблагоприятные прогностические признаки — это обнаружение мультилобулярных некрозов на ранних сроках болезни и гипербилирубинемия, сохраняющаяся 2 нед и более от начала лечения. Причины смерти — печеночная недостаточность, печеночная кома, другие осложнения цирроза печени (например, кровотечение из варикозных вен) и инфекции. На фоне цирроза может развиться печеночно-клеточный рак.

Диагностика

Лабораторные исследования. Определяются в различном сочетании лабораторные проявления цитолитического и мезенхимально-воспалительного, реже — холестатического синдромов. Для аутоиммунного гепатита типично выраженное повышение гамма-глобулина и иммуноглобулина М, а также обнаружение иммуноферментным методом различных антител: антиядерных и направленных к гладкой мускулатуре, растворимому печеночному антигену, печеночно-почечной микросомальной фракции. У многих больных аутоиммунным гепатитом находят LE-клетки и антинуклеарный фактор в невысоком титре.

Инструментальная диагностика. Применяют ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография, сцинтиграфия. Обязательной является биопсия печени для определения степени выраженности и характера морфологических изменений.

Диагноз. Выделяются ведущие клинические синдромы, указываются внепеченочные проявления болезни, при необходимости — степень печеночно- клеточной дисфункции по Чайлду-Пью.

Пример формулировки диагноза: Хронический аутоиммунный гепатит с преимущественным цитолитическим и мезенхимально-воспалительным синдромами, фаза обострения, иммунный тиреоидит, полиартралгия.

Дифференциальный диагноз хронического вирусного гепатита и аутоиммунного гепатита проводится с циррозами печени, с болезнями соединительной ткани – ревматоидным полиартритом и системной красной волчанкой, клинические проявления которых (артриты, артралгии, поражения плевры, печени и почек) могут быть причиной ошибочного диагноза.

• Ревматоидный артрит в отличие от хронического вирусного гепатита – хроническое системное симметричное поражение суставов с наличием в крови ревматоидного фактора. При ревматоидном артрите выявляют двустороннее симметричное поражение пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых и др. суставов с околосуставным остеопорозом, выпотом в трех суставных зонах, эрозией и декальцификацией костей. Возможны внесуставные проявления: ревматоидные узелки на коже, миокардит, экссудативный плеврит. Функция печени обычно нормальная.
• Системная красная волчанка – хроническое системное заболевание неизвестной этиологии, для которого характерны изменения кожи: эритема на щеках и в области спинки носа (бабочка), очаги дискоидной эритемы. У многих больных развиваются очаговые или диффузные изменения ЦНС: депрессия, психозы, гемипарезы и др., – поражения сердца: миокардит и перикардит, – и почек: очаговый и диффузный нефрит. В крови обнаруживают гипохромную анемию, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, LE-тест, антинуклеарные антитела.
• Цирроз печени является исходом хронического вирусного гепатита и характеризуется нарушением дольковой структуры с образованием псевдодолек. Клиническая картина заболевания, в отличие от вирусного гепатита, проявляется синдромами портальной гипертензии, паренхиматозной недостаточности и гиперспленизма.
• Первичный билиарный цирроз печени развивается при длительном нарушении оттока желчи из печени через выводящую систему, измененную гранулематозным воспалительным процессом, поражающим интерлобулярные желчные ходы. В отличие от вирусного гепатита, ведущими клиническими симптомами билиарного цирроза являются кожный зуд, боли в конечностях на поздних стадиях остеомаляция и остеопороз с переломом кости в результате гиповитаминоза D, ксантоматоз на ладонях, ягодицах, голенях. Заболевание приводит к печеночной недостаточности или кровотечению, являющимся основной причиной гибели больных.
• В некоторых случаях хронический вирусный гепатит необходимо дифференцировать с доброкачественной гипербилирубинемией: синдром Жильбера, Даббина–Джонсона, Ротера, – проявления которой описаны выше.

Лечение

Патогенетическая терапия аутоиммунного гепатита заключается в сочетанном использовании преднизолона и азатиоприна. Основа лечения — глюкокортикоиды. Контролируемые клинические испытания показали, что при назначении глюкокортикоидов у 80% больных улучшаются состояние и лабораторные показатели, уменьшаются морфологические изменения печени; кроме того, повышается выживаемость. К сожалению, лечение не может предотвратить развитие цирроза печени.

Препаратом выбора для лечения больных хроническим аутоиммунным гепатитом является преднизолон (образующийся в печени метаболит преднизона), обладающий широким спектром действия, который влияет на все виды обмена веществ и дает выраженный противовоспалительный эффект. Снижение активности гепатита под влиянием преднизолона обусловлено прямым иммунодепрессивным и антипролиферативным, противоаллергическим и антиэкссудативным действием.

Вместо преднизолона можно назначать преднизон, который не менее эффективен. Можно начать с дозы 20 мг/сут, но в США обычно начинают с 60 мг/сут и в течение месяца постепенно снижают дозу до поддерживающей — 20 мг/сут. С тем же успехом можно применять половинную дозу преднизона (30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном в дозе 50 мг/сут; дозу преднизона в течение месяца постепенно снижают до 10 мг/сут. При использовании этой схемы в течение 18 мес частота тяжелых, угрожающих жизни побочных эффектов глюкокортикоидов снижается с 66 до 20% и ниже.

Азатиоприн оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие, подавляет активно пролиферирующий клон иммунокомпетентных клеток и элиминирует специфические воспалительные клетки. Критериями к назначению иммунодепрессивной терапии являются клинические критерии (тяжелое течение гепатита с желтухой и выраженными системными проявлениями), биохимические критерии (повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз и уровня гамма-глобулинов выше 30%), иммунологические критерии (повышение содержания IgG выше 2000 мг/100 мл, высокие титры антител к гладкой мускулатуре), морфологические критерии (наличие мостовидных или мультиформных некрозов).

Существуют две схемы иммунодепрессивного лечения аутоиммунного гепатита.

Первая схема. Начальная суточная доза преднизолона составляет 30–40 мг, длительность 4–10 недель с последующим постепенным снижением по 2,5 мг в неделю до поддерживающей дозы 10–15 мг в день. Уменьшение дозы проводят под контролем биохимических показателей активности. Если при снижении дозы развивается рецидив заболевания, дозу увеличивают. Поддерживающая гормональная терапия должна производиться длительно (от 6 месяцев до 2, а иногда 4 лет) до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии. Побочные действия преднизолона и других глюкокортикоидов при длительном лечении проявляются изъязвлением желудочно-кишечного тракта, стероидным диабетом, остеопорозом, синдромом Кушинга и др. Абсолютные противопоказания к применению преднизолона при хроническом аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительными противопоказаниями могут быть язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелая гипертоническая болезнь, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность.

Вторая схема. С самого начала лечения гепатита назначают преднизолон в дозе 15– 25 мг/сут и азатиоприн в дозе 50–100 мг. Азатиоприн можно назначать с момента снижения дозы преднизолона. Основная цель сочетанной терапии – предотвращение побочных эффектов преднизолона. Поддерживающая доза преднизолона составляет 10 мг, азатиоприна – 50 мг. Длительность лечения та же, что и при применении только преднизолона.
Побочные действия:

• Cо стороны системы кроветворения возможно развитие лейкопении, тромбоцитопении, анемии; мегалобластного эритроцитоза и макроцитоза; в единичных случаях – гемолитической анемии.
• Cо стороны пищеварительной системы возможны тошнота, рвота, анорексия, холестатический гепатит, панкреатит.
• У некоторых больных развиваются аллергические реакции: артралгия, кожная сыпь, миалгии, лекарственная лихорадка. Однако сочетание азатиоприна с преднизолоном уменьшает токсический эффект азатиоприна.

Монотерапия азатиоприном и прием глюкокортикоидов через день неэффективны!

Лечение помогает больным тяжелым хроническим аутоиммунным гепатитом. При легком и бессимптомном течении оно не показано, а необходимость лечения легких форм хронического активного гепатита не установлена. Через несколько дней или недель лечения исчезают утомляемость и недомогание, улучшается аппетит, уменьшается желтуха. Для улучшения биохимических показателей (снижения уровня билирубина и глобулинов и повышения уровня альбумина в сыворотке) требуются недели или месяцы. Активность аминотрансфераз снижается быстро, но по ней нельзя судить об улучшении. Изменение гистологической картины (уменьшение инфильтрации и некрозов гепатоцитов) наблюдается еще позже, через 6- 24 мес.

Многие специалисты не рекомендуют прибегать к повторным биопсиям печени для определения эффективности лечения и выбора дальнейшей тактики лечения, полагаясь при этом только на лабораторное исследование (определение активности аминотрансфераз), однако следует помнить, что такие результаты нужно интерпретировать с осторожностью.

Продолжительность лечения должна быть не менее 12-18 мес. Даже при существенном улучшении гистологической картины, когда остаются только признаки легкого гепатита, у 50% больных после отмены лечения возникает рецидив. Поэтому в большинстве случаев назначают пожизненное поддерживающее лечение преднизоном/преднизолоном или азатиоприном.

В общий комплекс лечения возможно включение гепатопротекторов и полиферментных препаратов поджелудочной железы – креона, мезим-форте, фестала и др. по 1 капсуле 3 раза в день перед едой в течение 2 недель ежеквартально. Показана эффективность урсофалька для замедления прогрессирования процесса.

При неэффективности лечения и развитии цирроза печени с угрожающими жизни осложнениями единственным средством остается трансплантация печени, рецидивы хронического аутоиммунного гепатита в посттрансплантационном периоде не описаны.

Прогноз

Прогноз при хроническом аутоиммунном гепатите более серьезный, чем у больных хроническим вирусным гепатитом. Болезнь быстро прогрессирует, формируется цирроз печени, и многие больные погибают при явлениях печеночной недостаточности через 1—8 лет после начала заболевания.

Наибольшая смертность приходится на ранний, наиболее активный период болезни, особенно при стойком холестазе с асцитом, эпизодами печеночной комы. У всех больных, переживших критический период, развивается цирроз печени. Средняя продолжительность жизни 10 лет. В некоторых случаях удается добиться более стойкой ремиссии, и тогда прогноз благоприятнее.

Аутоиммунный гепатит I типа

I тип (люпоидный гепатит) наиболее широко распространен. Большинство больных (78%) составляют женщины, потомки уроженцев Северной Европы. В большинстве случаев (40%) заболевание начинается остро, а у части больных развивается молниеносный гепатит. Еще 25% больных обращаются за медицинской помощью на стадии цирроза печени, что свидетельствует о вялом бессимптомном прогрессировании заболевания.

Распространенность аутоиммунного гепатита I типа составляет примерно 17 на 100 000 населения. На долю аутоиммунного гепатита приходится 11—23% всех случаев хронического гепатита.

Симптомы и признаки. Самые частые симптомы — недомогание и быстрая утомляемость. Как правило, отмечаются увеличение печени и желтуха.

Лабораторные исследования. Активность аминотрансфераз сыворотки обычно повышена на порядок. Активность ЩФ часто повышена, но не более чем вдвое. Характерна также гипергаммаглобулинемия (50—100 г/л), в основном за счет IgG.

При гистологическом исследовании биоптата печени выявляют умеренные или выраженные ступенчатые некрозы в отсутствие повреждений желчных протоков, гранулем или выраженных изменений, позволяющих заподозрить другое заболевание печени. Могут обнаруживаться плазматические клетки и псевдожелезистые структуры («розетки»).

Аутоиммунный гепатит II типа

Он в большинстве случаев развивается в детском возрасте, однако встречается и у взрослых и в этом случае чаще сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями. Зачастую заболевание развивается остро, иногда даже в форме молниеносного гепатита, и быстро прогрессирует до цирроза печени.

Аутоиммуный гепатит III типа

Аутоиммунный гепатит III типа, возможно, является вариантом аутоиммунного гепатита I типа, а не отдельным заболеванием.

Однако в 30% случаев у этих больных могут обнаруживаться антитела к гладким мышцам и антитела к мембранам гепатоцитов, ревматоидный фактор, антитиреоидные антитела, антитела к митохондриям.

Другие показатели

У больных аутоиммунным гепатитом практически всегда обнаруживают антитела к фракции специфических липопротеидов печени (печеночно-специфический липопротеид) и к одному из ее компонентов, рецептору асиалогликопротеидов. Эти антитела обнаруживаются при ряде хронических заболеваний печени, в первую очередь связанных с иммунными нарушениями и сопровождающихся воспалением в перипортальной области. Титр антител к фракции специфических липопротеидов печени и рецептору асиалогликопротеидов прямо пропорционален тяжести гепатита по данным гистологического исследования и меняется при иммуно-супрессивной терапии.

Границу между аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом провести не всегда легко. Описано перекрывание гистологических, клинических и иммунологических характеристик этих заболеваний. У некоторых молодых больных аутоиммунный гепатит может прогрессировать с развитием склерозирующего холангита. Как правило, аутоиммунный гепатит прогрессирует медленно. Однако в некоторых случаях возможно резкое обострение, которое может привести к внезапной смерти.

Причины аутоиммунного гепатита

Этиология аутоиммунного гепатита, заключающегося в развитии воспалительных и некротических процессов в печени, неизвестна.

Симптомы и признаки аутоиммунного гепатита

Известны две волны заболеваемости с учётом возраста —10-30 лети после 40 лет. Часто страдают молодые женщины, но заболевание регистрируют во всех группах.

До 40% случаев начинается с картины острого гепатита, но острая печёночная недостаточность возникает редко. Как правило, появляются и нарастают желтуха, слабость, быстрая утомляемость, боль в животе и лихорадка. У 30-80% больных цирроз на момент появления симптоматики уже сформирован.

До начала использования иммуносупрессивной терапии 3-5-летняя летальность составляла 50%. Если же с помощью такой терапии поддерживать ремиссию, то и при наличии цирроза печени 10-летняя выживаемость достигает 90%.

Всегда есть вероятность наличия дополнительных синдромов. Так, у 8% больных с клинической картиной аутоиммунного гепатита обнаруживают антимитохондриальные антитела и холангит, что свидетельствует о развитии одновременно с гепатитом цирроза печени, а в 6% случаев признаки поражения билиарного дерева позволяют говорить о первичном склерозирующем холангите. Анти-LKMI антитела находят у 2-5% больных с инфекцией HCV.

Обследование аутоиммунного гепатита

Для установления точного диагноза необходимо выявить циркулирующие аутоантитела в титре выше 1:80; превышение нормального содержания IgG, исключить остальные причины заболевания.

В тех случаях, когда не удаётся собрать воедино все классические критерии аутоиммунного гепатита, пользуются стандартизованными балльными системами оценки, включающими соответствующие клинические, лабораторные и гистологические параметры.

Для аутоиммунного гепатита характерно повышение активности трансаминаз (ACT и АЛТ) в 1,5 раза по отношению к верхней границе нормы на протяжении более 6 мес. Активность АЛТ >1000 ЕД/л выявляют редко (следует отметить, что активность АЛТ >1000 ЕД/л свойственна поражению печени в результате воздействия лекарственных средств, вирусного поражения и ишемии).

В зависимости от результатов серологического обследования выделяют три типа заболевания:

• Тип 1. К первому типу относится 80% случаев, из этих больных 70% составляют женщины моложе 40 лет. У больных выявляют антинуклеарные антитела и/или антитела к гладкомышечным клеткам. В 97% случаев концентрация IgG повышена. Болезнь хорошо поддаётся иммуносупрессивной терапии у 80% больных, но у 25% выявляют цирроз печени уже на момент установления диагноза.
• Тип 2. Очень редкий вариант для США, в Европе он может составлять 20% случаев заболевания. Обычно диагноз устанавливают у детей. У больных одновременно выявляют анти-LKMI и анти-LC-антитела, но антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечным клеткам обычно отсутствуют. Гепатит характеризуется прогрессирующим течением и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
• Тип 3. Клиническая картина болезни такая же, как при типе 1, но антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам и анти-LKMI не обнаруживают, однако присутствуют антитела к растворимому печёночному антигену (анти-SLA).

Для аутоимунного гепатита характерно значительное повышение активности трансаминаз (немного ниже 2000 единиц), хотя иногда поднимается до нескольких тысяч ЕД, обнаружение антител к миоцитам гладкой мускулатуры и антиядерных антител, повышением IgG (поликлональных). В норме содержание глобулинов в крови не превышает 35 г/л. Повышение глобулинов более 45 г/л должно всегда вызвать подозрение на наличие у пациента аутоиммунного гепатита.

Диагноз подтверждают с помощью биопсии печени. Лечение: глюкокортикоиды и азатиоприн (1 мг/кг), назначают пациентам, которым временно противопоказано проведение гормональной терапии в связи с подозрением на вирусный гепатит до тех пор, пока гепатит не будет исключен (отрицательный результат на HBsAg). Если данная терапия неэффективна, у молодых пациентов (младше 30 лет) следует заподозрить болезнь Вильсона.

Биопсия печени

Для болезни характерны перипортальные и лобулярные воспалительные изменения. Тем не менее никаких патогномоничных признаков аутоиммунного гепатита не существует. Прогноз определяют по степени выраженности гистологических изменений (воспаление) и стадии (фиброз): выявление мостовидных и мультилобулярныхнекрозов, цирроза даёт повод для менее оптимистичного прогноза. Определиться с шансами на то, что ремиссия без лечения продлится долго, помогают результаты повторных биопсий на фоне проводимой терапии.

Лечение аутоиммунного гепатита

Ранее аутоиммунный гепатит диагностировался по результатам гистологического исследования уже на поздней стадии, когда заболевание прогрессировало и через 4—5 лет приводило -к смерти. Сегодня большинство больных попадают в поле зрения врачей значительно раньше, до развития цирроза печени. Показатели смертности в контрольных группах больных и крупных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что без лечения больше половины больных умирают в течение 3—5 лет. Накоплены весомые данные в пользу того, что иммуносупрессивная терапия, в том числе глюкокортикоидами, приводит к снижению смертности. Лечение направлено на подавление воспаления, снижение выраженности фиброза и предотвращение прогрессирования хронического гепатита с развитием цирроза печени.

Глюкокортикоиды

Преднизон и преднизолон одинаково эффективны. Их назначают в течение 2—4 нед. Если заметен результат, дозу глюкокортикоидов каждые 2 нед снижают, ориентируясь на активность АсАТ и АлАТ. После достижения ремиссии некоторым больным достаточно низких поддерживающих доз глюкокортикоидов, и лишь при полной отмене препарата наблюдается рецидив. В большинстве случаев (около 75%) необходимо пожизненное лечение. В период ремиссии можно попробовать отменить глюкокортикоиды. В случае рецидива лечение следует немедленно возобновить и продолжать в течение всей жизни. Длительное лечение глюкокортикоидами сопряжено с риском остеопороза и компрессионных переломов позвоночника. Больным показаны регулярные физические упражнения, кальций в сочетании с витамином D и дифосфонаты. Глюкокортикоиды обладают хорошо изученными, предсказуемыми, дозозависимыми побочными эффектами: артериальная гипертония, катаракта, сахарный диабет, остеопороз, предрасположенность к различным инфекциям и прибавка веса. Большинство этих побочных эффектов устранимы, если доза препаратов не превышает 10—15 мг/сут.

Азатиоприн и меркаптопурин

Применение азатиоприна позволяет достигнуть ремиссии при более низких дозах глюкокортикоидов.

Азатиоприн в дозе 2 мг/кг назначают одновременно с глюкокортикоидами. Сам по себе он не приводит к ремиссии, но для поддержания ремиссии его в некоторых случаях бывает достаточно. По достижении ремиссии доза азатиоприна может быть снижена до 50—75 мг. Меркаптопурин — активный метаболит азатиоприна, однако при лечении аутоиммунного гепатита эти препараты не эквивалентны.

Гомозиготность по аллелю, кодирующему неактивную форму тиопурин-Б-метилтрансферазы (фермента, участвующего в метаболизме азатиоприна и меркаптопурина), отмечается у 0,3% населения, а гетерозиготность (умеренная недостаточность фермента)—у 11%. В этих случаях активность препаратов, а также их токсические эффекты, такие как нейтропения и угнетение кроветворения, усиливаются. Поэтому перед назначением азатиоприна или меркаптопурина следует исключить наличие врожденной недостаточности тиопурин-S-Meтилтрансферазы.

К побочным эффектам азатиоприна и меркаптопурина относятся тошнота, рвота, сыпь, панкреатит и цитопения, которая наблюдается менее чем в 10% случаев. Эти явления обратимы при снижении дозы или отмене препаратов.

Другие методы лечения

При неэффективности глюкокортикоидов и непереносимости азатиоприна применяют циклоспорин в дозе 5—6 мг/кг.

У небольшого числа больных испытывалось применение такролимуса, микофеноловой кислоты, тиогуанина, сиролимуса и будесонида. Результаты неоднозначны.

Результаты лечения

Ремиссия достигается через 18 мес у 65% больных, а через 3 года — у 80%. Гистологическая картина нормализуется через 3—8 мес после клинического улучшения.

Если критерии ремиссии достигнуты, можно попробовать отменить препарат; однако это возможно лишь у 21% больных. При возобновлении лечения обычно удается вновь достичь ремиссии, но при его прекращении снова развивается рецидив.

Примерно у 10% больных лечение неэффективно. У 70% таких больных удается достигнуть улучшения при назначении более высоких доз преднизона или преднизолона в сочетании с азатиоприном. Лечение проводится пожизненно. После достижения ремиссии можно попробовать снизить дозу препаратов. При лечении десятилетняя выживаемость составляет примерно 90%. Наличие цирроза при биопсии печени не влияет на эффективность лечения — таких больных следует лечить так же, как и больных без цирроза. Печеночноклеточный рак развивается у 0,5% больных аутоиммунным гепатитом, но только при наличии цирроза печени. Для выявления возможной опухоли раз в год проводят УЗИ.

Трансплантация печени

При развитии печеночной недостаточности и неэффективности медикаментозного лечения может быть проведена трансплантация печени. Выживаемость при трансплантации составляет 83— 92%, а десятилетняя выживаемость — 75%. При недостаточной иммуносупрессивной терапии возможен рецидив гепатита. В 3—5% случаев после трансплантации по причинам, не связанным с аутоиммунным гепатитом, развивается аутоиммунный гепатит de novo — особенно у детей, получающих циклоспорин.

Ведение больных при аутоиммунном гепатите

Терапию назначают, если активность АЛТ/АСТ превышает норму более чем в 1,5 раза, концентрация IgG — в 2 раза, а при биопсии выявляют умеренно или резко выраженный перипортальный гепатит. Абсолютное показание — ситуация, когда активность АСТ/АЛТ более чем 10 раз превышает норму, выявляют морфологически тяжёлый гепатит с некрозами и явное прогрессирование болезни:

• Глюкокортикоиды составляют основу лечения. За 2-4 года удаётся добиться ремиссии по биохимическим и гистологическим показателям у 80% больных. Назначают только глюкокортикоиды или глюкокортикоиды в комбинации с азатиоприном. Начальная доза преднизолона обычно составляет 30-50 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней. Далее цель состоит в снижении дозы по 5 мг за каждые 10 дней до поддерживающей дозы, равной 5-15 мг в день или менее. Не следует пытаться отменять препарат ранее чем через 2 года от начала терапии, а по истечении этого срока вопрос об отмене решают на основании гистологической картины (болезнь обостряется в 100% случаев, если на фоне лечения появились признаки цирроза печени; в 20% случаев на фоне «гистологического» выздоровления). Создаётся впечатление, что вероятность обострения не зависит от ответа на терапию. У 10% больных, несмотря на применение глюкокортикоидов, гепатит прогрессирует.
• Азатиоприн. Нет смысла расчитывать на достижение ремиссии при использовании препарата в качестве монотерапии. Полезна комбинация азатиоприна с глюкокортикоидами или применение его в качестве поддерживающей терапии после отмены гормонов. При этом ремиссия сохраняется более чем у 80% больных в течение 1-10 лет. Обычно в составе комбинации азатиоприн назначают в дозе 1-1,5 мг/кг/день. Дозу увеличивают до 2-2,5 мг/кг/день, если проводят монотерапию после достижения ремиссии. Действию препарата свойственны серьёзные побочные эффекты. Перед началом его применения важно проверить активность тиопурин-метил-трансферазы.
• Новые иммуносупрессоры. Истинное их значение при аутоиммунном гепатите до конца не выяснено.
• Трансплантация печени. Операцию можно предложить больному с быстро прогрессирующим течением, особенно если никакого существенного эффекта не удалось достичь за 4 года консервативного лечения, или в случае, когда очень рано происходит декомпенсация функций печени. 5- и 10-летний уровень выживания после трансплантации достигает 90 и 75% соответственно. В трансплантате также может развиться аутоиммунный гепатит, но он редко приводит к гибели пересаженного органа.

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

• Вариант АГ и ПБЦ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

• Вариант АГ и ПСХ

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

• Вариант АГ и ХВГ

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

• Криптогенный ХГ

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981. 248 с.
2. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. С. 113-134.
3. Логинов А. С., Блок Е. Ю. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. С. 57-63.
4. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. С. 229-240.
5. Bellary S., Schiano T., Hartman G., Black M. Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis C: favorable response to prednisolone and azathioprine. Ann Intern. Med. 1995; 123: 32-4.
6. Berg P. A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 85-99.
7. Czaja A. J. Natural history, clinical features, and treatment of autoimmune hepatitis. Semin Level Dis. 1984; 4: 1-12.
8. Czaja A. J., Hay J. E., Rakela J. Clinical features and prognostic implications of severe corticosteroid-treated cryptogenic chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc. 1990; 65: 23-30.
9. Czaja A. J., Carpenter H. A., Santrach P. J. et al. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1993; 104: 1755-61.
10. Czaja A. J. Chronic active hepatitis: the challenge for a new nomenclature. Ann Intern Med. 1993; 119: 510-17.
11. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23: 547-66
12. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci. 1996; 40: 435-56.
13. Czaja A. J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med. 1996; 125: 588-98.
14. Garcia-Buey L., Garcia-Monzon C., Rodrigues S. et al. Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1995; 108: 1770-7.
15. Hegarty J. E., Nouri-Aria K. T. N., Portmann B. et al. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatolody. 1983; 3: 685-89
16. Homberg J-C., Abuaf N., Bernard O. et al. Chronic active hepatitis assosiated with anti-liver/kidney microsome antibody type 1: a second type of “autoimmune” hepatitis. Hepatology. 1987; 7: 1333-9.
17. Johnson Ph. J., McFarlane I. G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993; 18: 998-1005.
18. Johnson Ph. J., McFarlane I. G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333: 958-63.
19. Kenny R. P., Czaja A. J., Ludwig J., Dickson E. R. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 705-11
20. Krawitt E. L. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1996; 334: 897-903.
21. Magrin S., Graxy A., Fabiano C. et al. Hepatitis C viremia in chronic liver dicease: relationship to interferon — alpha or corticosteroid therapy. Hepatology. 1994; 19: 273-9.
22. Mans M. P., Buschenfelde K-H. M. Nature of autoantigens and autoantibodies hepatitis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 57-65.
23. Nouri-Aria K. T. N., Hegarty J. E., Alexander G. J. M. et al. Effect of corticosteroid on supressor-cell activity in “autoimmune” and viral chronic active hepatitis. N Engl J Med. 1982; 307: 1301-4.
24. Perdigoto R., Carpenter H. A., Czaja A. J. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid — treated autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1992; 14: 325-31.
25. Pratt D. S., Flavin D. P., Kaplan M. M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology. 1996; 110: 271-74.
26. Rahaman S. M., Chira P., Koff R. S. Idiopatic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 106-8.
27. Robertson D. A. F., Zhang S. L., Guy E. C., Wright R. Persistent measles virus genome in autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. 1987; 2: 9-11.
28. Sanchez-Urdazpal L. S., Czaja A. J., van Hock B. et al. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology. 1992; 15: 215-21.
29. Stellon A. G., Keating J. J., Johnson Ph. J. et al. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology. 1988; 8: 781-4.
30. Steven M. M., Buckley I. D., Mackay J. R. Pregnancy in chronic active hepatitis. Quart J Med. 1979; 48: 519-31.
31. Vento S., Garofano T., Di Perri G. et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic active hepatitis type 1 in susceptible individuals. Lancet. 1991; 337: 1183-7.
32. Vento S., Guella L., Mirandola F. Et al. Epstein-Barr virus a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals. Lancet. 1995; 346: 608-9.
33. Waldenstrom J. Leber, Blutproteine und Nahrungseiweiss. Dt Sch Ges Verd Stoffw. 1950; 15: 113-21.