Цитолитический синдром

Печень является важным человеческим органом, который выполняет достаточно сложную работу сразу в нескольких направлениях.

• Во-первых – это выработка желчи, способной собираться в желчном пузыре, после чего выбрасывается в двенадцатиперстную кишку через специальные сфинктеры. Желчь принимает участие в перетравливании еды, обеспечивая расщепление жиров. Помимо этого, желчные кислоты стимулируют перистальтику кишечника и оказывают послабляющее действие.

• Во-вторых, печень человека является лабораторией, которая занимается нейтрализацией токсических веществ и ядов. Кровь при прохождении через печень подвергается очищению от кетоновых тел, этанола, ацетона, фенолов, аммиака. Также в органе разрушаются некоторые гормоны и витамины.

• В-третьих, печень – это своеобразный склад для кобальта, меди, железа, гликогена и витаминов Д, А и В12.

Также в печени синтезируются жирные кислоты и холестерин. Орган может депонировать некоторый объем крови, который в случае необходимости может дополнительно выбрасываться в кровяное русло.

Наименьшей структурной единицей печени является долька, которая имеет размер около 2 миллиметров и форму призмы. Она состоит из ряда сдвоенных клеток, между которыми располагаются внутридольковые желчные протоки. По центру дольки расположен капилляр и вена.

Сегодня около 200 миллионов человек во всем мире страдает от заболеваний печени, которые находятся в десятке наиболее распространенных причин смерти. Чаще всего печень подвергается атаке со стороны токсических веществ и вирусов. Наиболее популярным исходом хронических патологий печени является тяжелое заболевание, которое называется цирроз печени. При этом стоит отметить, что рак встречается намного реже, однако метастазы из других, пораженных раком органов, проникают в печень в тридцать раз чаще, чем конкретно рак печени.   

Какие из симптомов при заболеваниях печени требуют повышенного внимания, решает врач. Поэтому, если появились хотя бы малейшие подозрения на патологию печени, следует незамедлительно обратиться за помощью к специалисту.  

Список болезней печени

• Сосудистые патологии: артериовенозные свищи, тромбоз печеночных вен, кардиальный цирроз печени, застойная печени на фоне сердечной недостаточности.

• Поражения внутрипеченочных желчных проток: воспаление желчного протока или холангит, закупорка желчного протока (твердым конкрементом).

• Функциональные расстройства, сопровождающиеся желтухой: синдром Дубина-Джонсона, синдром Криглера-Найяра, холестаз беременных, синдром Жильбера.

• Инфильтративные поражения печени: гранулематоз (туберкулез, саркоидоз), лимфомы, жировая дистрофия печени, гликогеноз, амилоидоз.

• Новообразования в печени: абсцесс, киста (поликистоз, эхинококкоз), метастазы в печень, печеночноклеточный рак.

• Цирроз: редкие виды (на фоне галактоземии, муковисцидоза, болезни Вильсона-Коновалова).

• Гепатит: хроническое или острое воспаление печени – ишемический (на фоне недостатка кровоснабжения), токсический, лекарственный, вирусный.

Общие симптомы печеночных патологий

Астенические проявления

Первыми признаками заболевания печени являются пониженная работоспособность, утомляемость, вялость, слабость, сонливость – на фоне нарушения обезвреживания печенью продуктов азотистого обмена.

Боли в области печени

Боль в надчревье или правом подреберье появляется, в большинстве случаев, в результате застойного или воспалительного отека печени. При этом капсула органа, которая снабжена болевыми рецепторами, растягивается. Таким образом, чем сильнее натяжение, тем интенсивнее боль. Болевой синдром может дифференцироваться от тупой, давящей (новообразования, цирроз, гепатит) до ноющей:

• В некоторых случаях на первое место выходит чувство тяжести и распирания в области правого подреберья (кардиальный цирроз, застойная сердечная недостаточность).

• Боль является ранним признаком цирроза и появляется с момента развития заболевания.

• При наличии новообразований боль имеет нарастающий характер, что зависит от степени роста кисты или опухоли.

• Гепатит сопровождается постоянной, более выраженной болью.

• Наиболее яркая и интенсивная боль давящего или колющего характера наблюдается вследствие поражения внутрипеченочных желчных протоков.

• При растяжении желчью и низком тонусе протоков боль провоцируется физическими нагрузками, острой или жирной пищей, употреблением алкоголя.

• Закупорка одного из протоков приводит к развитию острых болей, которые называются печеночной коликой.

Диспепсия

Нарушения работы желудочно-кишечного тракта не имеют характерных проявлений при наличии печеночной патологии. Они проявляются неустойчивостью стула, эпизодами рвоты, нарушениями аппетита, привкусом горечи в ротовой полости, тошнотой.

Желтуха

Это симптом, который проявляется в виде изменения оттенка слизистых оболочек, белков глаз и кожи в сторону желтого цвета. Подобное проявление имеет прямую связь с нарушениями обмена билирубина или транспорта желчи. В биохимии крови норма уровня билирубина составляет: прямой или не связанный – от 2 до 5,1 мкмоль/л, непрямой или связанный – до 15,4 мкмоль/л, общий – 8,5-20,5 мкмоль/л.

• При повреждении клеток печени желтуха называется паренхиматозной и присутствует при синдроме Дубина-Джонсона, гепатитах и других функциональных расстройствах. Такой вид желтухи развивается на фоне нарушения процесса превращения не связанного билирубина в связанный. Желтуха отличается лимонным оттенком. Параллельно этому процессу, вследствие нарушения пигментного обмена желчи, моча окрашивается в цвет пива, а кал приобретает светлый цвет. Биохимический анализ крови, в таких случаях показывает повышенный уровень прямого и общего билирубина.




• Холестатическая желтуха присутствует при  нарушении проходимости протоков, расположенных в печени и за ее пределами. В таких случаях желчный застой провоцирует окрашивание слизистых, склер, кожи в желтовато-зеленоватые тона. Биохимический анализ крови показывает повышенный уровень связанного билирубина и высокий уровень общего билирубина.

• Гемолитическая желтуха – это симптом, при котором в крови поднимается уровень прямого билирубина. Такой признак наблюдается при наличии синдрома Кригера-Найяра, Жильбера.

Прочие симптомы

Остальные проявления патологий печени связаны с токсическим влиянием некоторых веществ, которые в здоровом организме нейтрализуются печенью.

• В таком случае может возникать нарушение памяти, бессонница, кожный зуд.

• Среди других «кожных» симптомов – мелкие кровоизлияния под кожу, телеангиоэктазии на теле.

• Также для некоторых печеночных заболеваний характерны:

  • малиновый лакированный язык, который проявляется на фоне дефицита витамина В12;

  • жировые бляшки на коже век;

  • плантарная эритема – красные ладони.

  
  

Печеночные синдромы

В процессе описания заболеваний печени многие проявления можно объединить в группы, которые называют синдромами. Из этих синдромов можно сложить полную картину печеночной патологии.

Цитолитический синдром

Развивается на фоне повреждения гепатоцитов (клеток печени), а именно – их мембран и стенок клеточных структур. Это приводит к проникновению в клетки печени различных веществ, способных привести к отмиранию клеток. Цитолиз может возникнуть вследствие голодания, токсического, лекарственного, вирусного  повреждения. Опухоли, циррозы, гепатиты печени сопровождаются этим синдромом.

В биохимии крови при этом синдроме наблюдается повышение трансаминаз:

• высокий уровень железа в кровяной сыворотке (28,3 мкмоль/л для мужчин и 26 мкмоль/л для женщин);

• билирубина (прямого);

• АсАТ, АлАТ (более 41г/л для мужчин и 31 г /л для женщин), ЛДГ – более 250Ед/л.

Активность цитолиза описывается по коэффициенту Де Ритиса (АлАТ:АсАТ). В норме она составляет 1.2-1.4., если коэффициент превышает показатель в 1,4, то это значит, что присутствуют тяжелые поражения клеток печени (цирроз, опухоль, хронический гепатит).

Мезенхимально-воспалительный синдром

Этот синдром позволяет оценить активность иммунного воспаления печени. Клинические проявления синдрома заключаются в поражении сосудов легких и кожи, увеличении селезенки, увеличении лимфатических узлов и развитии их болезненности, боли в суставах, повышении температуры тела.

Лабораторные показатели изменяются таким образом:

• неспецифические маркеры воспаления (С-реактивный белок – больше 6 мг/л, серомукоид – больше 0,24 ед.);

• тимоловая проба – выше 4 ед.;

• увеличиваются гаммаглобулины сыворотки крови свыше 20%;

• снижается показатель общего белка в крови (менее 65 г/л);

• повышается уровень специфических антител к ДНК и фракции иммуноглобулинов:

  • IgG – при активном хроническом гепатите;

  • IgM – при первичном билиарном циррозе;

  • IgA – при алкогольных поражениях печени;

• общий анализ крови показывает ускорение СОЭ (выше 10 мм/час у мужчин и выше 20 мм/час у женщин).

Синдром холестаза

Свидетельствует о том, что во внепеченочных или внутрипеченочных ходах присутствует застой желчи. Развивается синдром желтухи, которая имеет зеленоватый оттенок, присутствует пигментация кожи, осветление кала, потемнение мочи, образование ксантелазм на веках, кожный зуд. Биохимическое исследование крови показывает повышение билирубина (за счет непрямого), холестерина (выше 5,8 ммоль/л), гаммаглутаминтранспептидазы, щелочной фосфатазы (более 830 нмоль/л). В моче присутствует повышенное количество уробилиногена (желчных пигментов), а в кале исчезает или значительно падает уровень стректобилина.

Синдром портальной гипертензии

Характерен при наличии опухолей или цирроза печени, как проявление нарушения кровотока воротной вены печени. Также к развитию синдрома может привести сосудистая патология, паразитарные поражения, хронические гепатиты, токсические поражения печени. Портальная гипертензия развивается в 4 стадии.

• На начальной стадии появляются расстройства аппетита, неустойчивость стула, боль в правом подреберье и надчревье, вздутие живота.

• Умеренная гипертензия проявляется начальными проявлениями варикозного расширения вен пищевода и увеличением селезенки.

• Выраженная гипертензия приводит к синякам на коже, отекам и скоплению жидкости в брюшной полости.

• Осложненная гипертензия утяжеляется нарушением работы почек, кишечника, желудка и кровотечениями из желудка и пищевода.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности

Характеризуется замещением соединительной тканью и дистрофией печеночных клеток, а также падением всех функций печени. Клиническая картина синдрома выглядит таким образом:

• сосудистые звездочки на животе и груди;

• красные ладони;

• синяки на коже;

• желтуха;

• похудание;

• повышение температуры;

• на фоне изменения обмена половых гормонов женщины страдают от инволюции матки, атрофии молочных желез, нарушения менструального цикла, избыточного оволосения;

• у мужчин развивается расстройство либидо, атрофия яичек, гинекомастия.

В крови уменьшается уровень белка за счет падения протромбина и альбуминов, также снижается уровень холестерина, факторов свертываемости, растут печеночные ферменты, АсАТ, АлАТ, билирубин.

Хроническая и острая печеночная недостаточность

Под этим термином, в большинстве случаев, подразумевают большую недостаточность, при которой, помимо синдрома печеночно-клеточной недостаточности, присутствует поражение центральной нервной системы фенолами, аммиаком, которое называют печеночной энцефалопатией. При этом отмечают неточность движений, дрожание рук, расстройства памяти и сна (дневная сонливость и бессонница по ночам).

Причиной острой печеночной недостаточности  является поражение печени  на фоне острой жировой болезни печени (характерно для беременных), болезни Вильсона-Коновалова, аутоиммунных и вирусных гепатитов, при отравлении токсинами бледной поганки, парацетамолом. Хроническая печеночная недостаточность является исходом сосудистых патологий, опухолей и цирроза печени. Принято выделять четыре стадии этого заболевания:

• компенсированная недостаточность – среди симптомов снижение двигательной активности, неустойчивое настроение, нарушения ритма сна. Присутствуют спонтанные кровоизлияния в кожу, желтуха, лихорадка;

• декомпенсированная или выраженная недостаточность – нарастание всех проявлений, характерных для первой стадии. Отмечают выраженный тремор, замедленность речи, агрессию, которая сменяется дезориентацией и сонливостью, неадекватность. Присутствует печеночный запах изо рта;

• дистрофическая или терминальная фаза – угнетение сознания, сонливость, трудность с пробуждением, сопровождающимся спутанностью сознания и беспокойством. Нарушается контакт пациента с окружающими, однако болевая чувствительность присутствует;

• печеночная кома – потеря сознания, реакции на боль и отдельных движений, которые исчезают последовательно развитию комы. Присутствуют судороги, расходящееся косоглазие, отсутствие реакции на свет (сужения зрачков). Может закончиться летальным исходом.

Относительно активности некоторых ферментов

Ферменты, которые определяются при помощи биохимического анализа крови, могут прояснить ситуацию относительно направления поисков печеночных патологий. Таким образом, АсАТ существенно повышается при алкогольных поражениях, АлАТ – при хроническом гепатите (вирусной природы), гаммаглутаминтранспептидаза – при стеатогепатите.

Щелочной фосфатазе характерны такие изменения:

Проявления патологий печени

Введение

Интенсивное развитие медицинских технологий привело к значительному прогрессу в диагностике, лечении и профилактике диффузных заболеваний печени. Прежде всего он обусловлен развитием молекулярно-биологических и иммунохимических методов диагностики, благодаря которому удалось верифицировать структуру гепато-тропных вирусов, выяснить механизмы развития аутоиммунных заболеваний печени и предложить критерии их диагностики, выяснить предикторы прогрессирования ряда заболеваний и оценить прогноз развития осложнений.
Однако в реальной амбулаторной практике не всегда удается использовать весь арсенал диагностических методик, и, что самое главное, своевременное выявление основных синдромов поражения печени может оказаться достаточным для правильного определения тактики ведения пациента. Такой подход позволяет четко регламентировать объем и последовательность назначения диагностических процедур, избежать ненужных малоинформативных дорогостоящих исследований без обоснованных показаний.

Основные клинические синдромы диффузных заболеваний печени

Выделяют от 9 до 13 основных синдромов поражения печени, имеющих между собой клинические и патогенетические связи.
К основным клиническим синдромам поражения печени относятся:

1. Цитолитический синдром.
2. Синдром холестаза. 
3. Иммуновоспалительный синдром. 
4. Печеночно-клеточная недостаточность. 
5. Быстропрогрессирующая (фульминантная) печеночная недостаточность. 
6. Печеночная (портосистемная) энцефалопатия. 
7. Портальная гипертензия. 
8. Гиперспленизм. 
9. Отечно-асцитический синдром. 
10. Синдром гипердинамической циркуляции и нарушение водного баланса. 
11. Печеночно-почечный (гепаторенальный) синдром. 
12. Печеночно-легочный синдром. 
13. Синдром патологической регенерации и опухолевого роста.

В настоящей статье будут рассмотрены первые два синдрома. Краткая характеристика синдромов, оставшихся за пределами разбора, суммирована в табл. 1.

В последующих публикациях планируется рассмотреть возможности поликлинического мониторинга и коррекции остальных синдромов поражения печени.
В данной статье учтены рекомендации научных форумов, согласительных документов, а также суммированы материалы, предложенные в методических и учебных пособиях, клинических руководствах и научных публикациях последних лет.
При формировании программы ведения больных хроническими заболеваниями печени необходимо определить цель и общие методические подходы к лечению, так как даже после верификации диагноза и получения назначений узких специалистов пациент остается под наблюдением участкового или семейного врача, который должен мониторировать его состояние и адекватно оценивать эффективность назначенной терапии.
Как правило, целью лечения диффузных заболеваний печени является увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества, т.е. уменьшение выраженности симптомов, связанных с болезнью. Методические подходы к лечению, в связи с гетерогенностью заболеваний, заключаются в устранении причинного фактора – этиотропная терапия, прерывании или уменьшении его воздействия на организм – патогенетическая и/или противовоспалительная, профилактике и/или лечении прогрессирования патологии – антифибротическая терапия, уменьшении клинических проявлений заболевания – синдромная и симптоматическая терапия. Режим проведения лечебных мероприятий зависит от стадии заболевания, и при компенсированной стадии ограничения минимальны, в периоды обострения или декомпенсации важной составляющей лечения является соблюдение режима, регламентированного конкретно каждой нозологией, приоритетным клиническим синдромом, а также наличием сопутствующей или ассоциированной патологии.

Цитолитический синдром

Цитолиз – важнейший синдром, выраженность и этиология которого определяют стратегию лечения, например, хронических гепатитов и цирроза печени. Сидром цитолиза развивается при повреждении гепатоцитов разной этиологии (вирусной, токсической, аутоиммунной и т.д.) и выражается в некрозе гепатоцитов, их дистрофии, повышении проницаемости мембран. Цитолиз и воспалительные изменения (инфильтрация) в печени являются основой определения степени воспалительно-некротической активности при заболеваниях печени. Выделяют прямые признаки цитолитического синдрома, к которым относятся желтуха, потемнение мочи, посветление кала, лихорадка – при выраженном цитолизе, гепатомегалия, спленомегалия, и косвенные признаки: боль в области печени или тяжесть в правом боку, отличительной особенностью которой является усиление при физической нагрузке. Очень часто пациенты просто описывают болевой синдром как «чувство правого бока». При снижении дезинтоксикационной функции (развитии печеночно-клеточной недостаточности) появляются астения, тошнота, рвота.
В реальной жизни мы встречаемся со стертыми клиническими проявлениями синдрома цитолиза, и первостепенное значение имеет выраженность лабораторных маркеров данного состояния. Существует более 3 тыс. ферментов и их изоформ, которые реагируют на повреждение гепатоцитов. Некоторые из них относятся к органоспецифичным – т.е. повышение их активности или выявление в сыворотке крови может быть зарегистрировано только при нарушении целостности гепатоцита. Это урокиназа, гистидаза и орнитилкарбамилтрансфераза. К сожалению, несмотря на высокую чувствительность и специфичность указанных ферментов, методики их определения очень сложны и не автоматизированы. Поэтому в ежедневной практической работе для выявления цитолитического синдрома мы используем оценку содержания прямого и непрямого билирубина и активность индикаторных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Индикаторными они называются потому, что повышение их активности в сыворотке крови свидетельствует о повреждении гепатоцитов. Важно знать, что АЛТ и АСТ не относятся к органоспецифическим ферментам печени, и поэтому необходимо оценивать состояние миокарда, наличие физических перегрузок и даже сезонность при оценке результатов. АЛТ, ГГТП, ЛДГ являются цитоплазматическими, глутаматдегидрогеназа – митохондриальным, АСТ – цитоплазматически-митохондриальным ферментами. Это может помочь при оценке тяжести повреждения гепатоцитов, а иногда при уточнении его этиологии. Для правильной интерпретации активности ферментов при заболеваниях печени предложены разные коэффициенты соотношения их активности. Эти коэффициенты в период увлечения «сложными и высокотехнологичными методами» были незаслуженно вытеснены из практики. Тем не менее их дифференциально-диагностическая значимость никем не оспаривается, положительно оценивается во многих научных публикациях и находит широкое применение в ежедневной практике.
Таким образом, лабораторными маркерами цитолитического синдрома являются:

1. Повышение в сыворотке крови активности индикаторных ферментов: АЛТ, АСТ, ГГТП, ЛДГ.
2. Изменение соотношения индикаторных ферментов (табл. 2). 
3. Гипербилирубинемия за счет одновременного повышения прямой и непрямой фракции. 

Заболевания, протекающие с синдромом цитолиза:

• вирусные гепатиты: острые и хронические;
• токсические гепатиты разного генеза, включая алкогольные и индуцированные химическими агентами разного происхождения; 
• неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит; 
• аутоиммунные болезни печени; 
• болезни накопления – гемохроматоз, болезнь Вильсона–Коновалова; 
• цирроз печени при сохранении достаточного количества метаболически активных гепатоцитов; 
• острая жировая дистрофия печени беременных, HELLP-синдром; 
• паразитарные заболевания печени: синдром цитолиза наблюдается редко –5–30% больных.

В данной статье мы касаемся общего направления диагностического и лечебного действия поликлинического врача при выявлении основных синдромов, не выделяя нозологических особенностей проявлений цитолиза.
Программа лечения больных с синдромом цитолиза включает этиотропный и патогенетический подходы. Этиотропная терапия в настоящее время очень четко регламентирована протоколами лечения вирусных гепатитов разной этиологии и болезней накопления. В повседневной жизни процесс верификации диагноза занимает значительное количество времени, и даже на период диагностического поиска при выявлении синдрома цитолиза вполне обоснованным будет назначение патогенетической терапии. В случае же невозможности, по каким-то причинам, проведения этиотропной терапии восстановление поврежденных мембран гепатоцитов и его органелл позволит уменьшить прогрессирование заболевания, что, соответственно, будет предупреждать развитие фиброза в зоне некровоспаления.
Независимо от причинного фактора в основе цитолитического синдрома лежит повреждение и разрушение мембран собственно печеночной клетки, ее митохондрий, лизосом, микросом и лизис ядра гепатоцита. Мембранодеструкция обусловлена нарушением баланса фосфолипидов. Только в определенном соотношении липидно-белкового комплекса обеспечивается адекватная гибкость и текучесть мембран. Основным структурным и функциональным компонентом любых мембран является фосфатидилхолин. Фосфатидилхолин обеспечивает текучесть клеточных и субклеточных мембран, а также модулирует активность связанных с мембраной ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, частично ГГТП), рецепторов и цитокинов.
Стандартом мембранопротективной терапии на сегодня являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Термины ЭФЛ и полиенилфосфатидиловые молекулы (PPL в зарубежной литературе) обозначают четко определенный высокоочищенный экстракт соевых бобов со стандартным содержанием 3-sn-фосфатидилхолина на уровне 73–79% или 92–96%. Такое содержание ЭФЛ обеспечено технологией изготовления оригинального препарата Эссенциале форте Н (табл. 3).

Производители большинства других препаратов на основе фосфолипидов не указывают, какие именно фосфолипиды содержатся в препарате. Степень их очистки неизвестна. Таким образом, Эссенциале форте Н содержит уникальные фосфолипиды EPL (ЭФЛ) c оптимальной концентрацией 3-sn-фосфатидилхолина.
С точки зрения воздействия ЭФЛ на цитолитический синдром мы не должны механистически воспринимать его действие – только как молекулу, встраивающуюся в мембрану гепатоцита. Все это так, но реализация этого эффекта усиливается следующими свойствами ЭФЛ: снижением интенсивности оксидативного стресса, активацией ферментов эндогенной антирадикальной защиты и других, расположенных в мембране, фосфолипидзависимых ферментов, ингибированием фактора некроза опухолей a и других провоспалительных цитокинов. Воздействуя на цитолиз гепатоцитов, Эссенциале форте Н предотвращает развитие фиброза и оказывает прямой антифибротический эффект на уже измененные ткани печени. ЭФЛ способствуют абсорбции холестерина в кишечнике и его экскреции с желчью, что ведет к снижению уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в крови.
При назначении ЭФЛ при неалкогольном стеатогепатите, ассоциированном с сахарным диабетом или инсулинорезистентностью, мы опираемся на известную способность ЭФЛ улучшать функции инсулиновых рецепторов за счет увеличения активности липопротеидлипазы и глицеридлипазы. При цитолитическом синдроме, обусловленном приемом алкоголя, всегда имеет место цитолиз ацинарных клеток поджелудочной железы, и способность ЭФЛ блокировать триглицеридлипазу дополнительно уменьшает выраженность липоматоза поджелудочной железы.

При химически индуцированном цитолитическом синдроме эффективность ЭФЛ обусловлена в большей степени антиоксидантным эффектом препарата и его прямым мембранопротекторным действием. Таким образом, с помощью полиненасыщенных фосфатидилхолинов в ЭФЛ уменьшается жесткость мембраны и увеличиваются ее гибкость и текучесть, что способствует активации мембранозависимых процессов обмена веществ в клетке. У здорового человека на 100 г печени приходится 12–14 г ЭФЛ, причем наибольшее их содержание имеет место в мембранах митохондрий (92%), ядра, эндоплазматического ретикулума (по 85%), т.е. в важнейших энергетических, определяющих клеточную дифференциацию (а значит, и регенерацию) органеллах и транспортных структурах гепатоцитов. Несмотря на наличие на рынке России целого ряда препаратов, содержащих ЭФЛ, только препарат Эссенциале форте Н является оригинальным. В настоящее время проведено более 250 клинических исследований с применением именно оригинального препарата с содержанием
3-sn-фосфатидилхолина 76% (Эссенциале форте Н) и 93% (Эссенциале); среди них более 45 простых слепых, не менее 19 двойных слепых исследований. В исследованиях принимали участие около 13,5 тыс. пациентов с разными заболеваниями печени, в том числе с хроническими вирусными гепатитами, заболеваниями печени, сопряженными с диабетом типа 2 и ожирением, а также c алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени, c циррозом печени, печеночной недостаточностью, с поражениями печени, вызванными лекарственными средствами, токсическими веществами, профессиональными вредностями. Показано, что препарат на основе ЭФЛ (содержание не менее 76% 3-sn-фосфатидилхолина) эффективен в отношении клинических симптомов и лабораторных данных, особенно синдрома цитолиза, а также морфологических изменений при заболеваниях печени; продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата.
Длительность лечения ЭФЛ определяется выраженностью цитолитического синдрома, нозологией и целями терапии. При повышении активности АЛТ и/или АСТ выше 5–10 норм, при исключении аутоиммунного гепатита, необходимо парентеральное введение (5–20 мл) препарата в течение 10–15 дней, с одновременным или последующим переходом на прием внутрь. Надо отметить, что имеет место дозозависимый эффект, и доза Эссенциале форте Н должна выдерживаться в пределах 6 капсул в сутки с обязательным условием приема во время еды для обеспечения полной биодоступности. Согласно многочисленным исследованиям и собственному опыту для купирования или снижения интенсивности цитолиза необходим курс от 1 до 3 мес непрерывного приема. С антифибротической целью длительность приема должна составлять не менее 3–6 мес. Наибольший описанный в исследованиях срок непрерывной терапии включает 3 года у пациентов с наличием гепатита С, не получающих противовирусную терапию.
Синдром холестаза – уменьшение или отсутствие поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
Согласно классификации E.Kuntz и H.-D.Kuntz (2008 г.), синдром холестаза может быть подразделен на следующие группы:
I. По длительности процесса:
1. Острый холестаз.
2. Хронический холестаз.
II. По наличию желтухи:
1. Холестаз без желтухи.
2. Холестаз с наличием желтухи.
III. По состоянию гепатоцитов:
1. Без повреждения гепатоцитов.
2. С повреждением гепатоцитов.
IV. По характеру и локализации поражения:
1. Функциональный: врожденный и приобретенный.
2. Механический:
• внутрипеченочная обструкция:
– неполная.
• внепеченочная обструкция:
– неполная;
– полная.
Клинические проявления синдрома холестаза вариабельны, и их выраженность зависит от длительности развития холестатического синдрома, его локализации и, конечно, причинного фактора.
В качестве основных патогномоничных признаков можно выделить следующие:

• Ксантомы и ксантелазмы.
• Желтуха, потемнение мочи, ахоличный стул. 
• Боль в области печени. Характер и интенсивность болевого синдрома определяются наличием или отсутствием билиарной обструкции и, в отличие от синдрома цитолиза, усиления интенсивности болевого синдрома от физической нагрузки не отмечается, достаточно часто выявляется связь с приемом пищи. 
• Геморрагические проявления вследствие недостатка синтеза К-зависимых факторов свертывания крови. 
• Гемералопатия – снижение адаптации зрительного аппарата к сумеркам вследствие недостатка витамина А. 
• Остеопения – печеночная остеодистрофия. 
• Периферическая нейропатия, мозжечковая атаксия, дистрофия сетчатки вследствие недостатка витамина Е (наблюдается преимущественно у детей).

Очень часто основным и подчас единственным симптомом первичных холестатических заболеваний является кожный зуд. Надо отметить довольно быструю реакцию врачей поликлиник на выявление гепатобилиарной патологии при появлении кожного зуда. Однако не всегда в алгоритм исследования включают полный объем лабораторных маркеров. Получив нормальные показатели активности АЛТ, АСТ и общего билирубина, преждевременно делать вывод об отсутствии «печеночной» причины кожного зуда. Сывороточные маркеры холестаза предусматривают оценку экскреторных ферментов – т.е. ферментов, которые в норме экскретируются с желчью, но при появлении препятствия оттока желчи всасываются в кровь и определяются в повышенных количествах в сыворотке крови. Основные лабораторные маркеры синдрома холестаза представлены в табл. 4.

Следует отметить, что установление причины синдрома холестаза в амбулаторных условиях является нелегкой задачей и требует обязательной нозологической верификации (табл. 5).

Составление программы лечения даже при выявлении клинических и лабораторных маркеров холестаза невозможно без исключения холелитиаза, опухоли головки поджелудочной железы и большого дуоденального соска, холангиокарциномы. Эти заболевания должны в первую очередь рассматриваться в диагностическом поиске с использованием методов визуализации и эндоскопии. Возможности современных методов визуализации очень широки, и задача врача поликлиники – правильно сформулировать показания к их проведению.
Инструментальными методами диагностики холестаза являются:

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ);
• рентгенологические методы исследования: рентгенологическое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография; 
• эзофагогастродуоденоскопия; 
• эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; 
• пункционная биопсия печени.

При выявлении биохимических и клинических маркеров холестаза обязательным является скрининг на аутоиммунные заболевания печени. В качестве 1-й линии можно определить титры специфических антител АМА, ANA и ASMA и далее следовать протоколам диагностики и лечения холестатических заболеваний печени.
В наблюдениях W.Gerok, H.E.Blum и Е.Г.Бурдиновой в поликлинической практике более чем в 80% холестатический синдром представлен необструктивными формами, и это, как правило, хронические вирусные, лекарственные гепатиты и алкогольные поражения печени. Согласно многочисленным научным публикациям, методическим рекомендациям EASL по лечению холестатических заболеваний препаратом 1-го ряда считается урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Показанием для назначения УДХК является первичный билиарный цирроз с синдромом холестаза и повышением значения щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТП в сыворотке крови. Длительность терапии определяется конкретной клинической задачей. При первичном билиарном циррозе рекомендовано пожизненное применение УДХК в дозах 10–25 мг на 1 кг массы тела. В случаях развития лекарственных поражений печени с наличием холестаза терапия должна продолжаться не менее 90 дней, даже при более раннем снижении биохимических маркеров холестаза. При назначении УДХК важно помнить, что лечение необходимо проводить под контролем врача, поскольку есть данные о токсичных эффектах литохолевой желчной кислоты (метаболита УДХК). При гепатоцеллюлярных формах холестаза оправдано назначение ЭФЛ, поскольку фосфолипиды оказывают протективное действие на холерез путем активации АТФ-зависимого транслокатера, острая и хроническая билиарная обструкция с резко выраженным синдромом желчной гипертензии приводит к быстрому повреждению мембранных комплексов гепатоцита, целесообразность назначения мембранопротекторов подтверждена морфологически.
Очень важно при составлении программы коррекции синдрома холестаза учитывать наличие дефицита жирорастворимых витаминов, кальция и цинка и проводить их коррекцию. Но мы должны иметь в виду, что в современных условиях полиморбидности пациентов дополнительные назначения лекарственных средств могут спровоцировать нежелательные лекарственные взаимодействия.
Таким образом, ведение больных с синдромом холестаза в поликлинических условиях зависит от конкретной нозологии. При подозрении на обструктивную форму необходимо своевременное направление пациентов в специализированные стационары для решения вопроса о методах желчной декомпрессии: холецистэктомия, папиллотомия, бужирование или стентирование стриктур, реконструктивные операции. Только при необструктивных амбулаторных формах холестаза решается вопрос о назначении патогенетической терапии УДХК или S-адеметионином (Гептралом), нормализации микробиоценоза кишечника, симптоматической терапии.

Сочетание синдрома цитолиза и холестаза

В ежедневной практике одновременно цитолиз и холестаз могут встречаться в случае наличия сочетанной патологии, например при сочетании хронического вирусного гепатита и холелитиаза, при атипичном течении аутоиммунного гепатита, ранее называвшегося синдромом иммунного перекреста. Алкогольные гепатиты, как правило, протекают с синдромом внутрипеченочного и каналикулярного холестаза. Достаточно часто встречаются и при этом достаточно редко своевременно диагностируются лекарственные поражения печени. Лекарственным поражениям печени посвящено большое количество публикаций и исследований. Но с учетом обсуждаемой темы хотелось бы напомнить, что есть лекарственные препараты, оказывающие прямое гепатотоксическое действие, и препараты, избирательно вызывающие холестаз или стеатоз. При помощи исследования активности двух ферментов и определения их соотношения (табл. 6) можно оценить тип лекарственных поражений и выбрать гепатопротекторный препарат с таргетным эффектом. Как уже было сказано, при цитолитическом или гепатоцеллюлярном типе рекомендованы ЭФЛ, смешанный тип наиболее эффективно корригируется S-адеметионином, холестатический вариант предусматривает назначение УДХК в сочетании с ЭФЛ.
Хотелось бы отметить, что каждый случай изменений функциональных печеночных проб должен быть тщательно проанализирован и оценен с позиций своевременного назначения препарата с гепатотропным эффектом и в тоже время ограничения пациента от полипрагмазии.
Выделение основных синдромов патологии печени позволяет определять стратегию ведения пациентов с диффузными заболеваниями печени с последующей стратификацией в рамках конкретных нозологий.

Болезни печени сопровождаются рядом клинических синдромов, знание которых имеет важное значение для своевременной диагностики и адекватной терапии заболеваний печени. К основным лабораторным синдромам заболевания печени относятся:

1) синдром цитолиза гепатоцитов (цитолитический синдром);

2) синдром холестаза (внутрипеченочный и внепеченочный);

3) мезенхимально-воспалительный синдром;

4) синдром недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах (синдром печеночно-клеточной недостаточности);

5) синдром токсического поражения печени;

6) синдром опухолевого роста.

Каждому синдрому соответствуют определенные биохимические нарушения, выявляемые с помощью методов клинической лабораторной диагностики.

Синдром цитолиза гепатоцитов

Цитолитический синдром обусловлен нарушением целостности мембран гепатоцитов, распадом мембранных структур, гиперферментемии. Различают 2 стадии цитолиза: стадия некробиоза и некробиотическую. Стадия некробиоза является биохимической и носит обратимый характер. Стадия некробиоза характеризуется морфологическими нарушениями и может привести к развитию цирроза печени.

К лабораторным признакам цитолитического синдрома относятся:

1) ферменты, находящиеся в цитоплазме гепатоцита, активность которых возрастает в плазме крови: АЛТ, АСТ, коэффициент де Ритиса , ЛДГ и ее изофермент ЛДГ5, ГлДГ и др.);

2) гипербилирубинемия (преимущественно за счет прямого (коньюгированного/связанного билирубина);

3) повышение в сыворотке крови концентрации железа и ферритина.

Основными ферментами синдрома цитолиза являются АЛТ, АСТ, ЛДГ и ГлДГ. Условно их можно поделить на цитоплазматические и митохондриальные. К цитоплазматическим относятся АЛТ и цитоплазматический изофермент АСТ. К митохондиальным – митохондриальный изофермент АСТ и ГлДГ.

При заболеваниях печени используют коэффициент де Ритиса (dc Ritis coefficient, АсАТ/АлАТ и АСТ/АЛТ) — соотношение активности сывороточных АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза). Значение коэффициента в норме составляет 1,33±0,42 или 0,91-1,75. Коэффициент де Ритиса в пределах нормальных значений (0,91-1,75) обычно характерен для здоровых людей. Расчёт Коэффициента де Ритиса целесообразен только при выходе АСТ и/или АЛТ за пределы референсных значений.

При неосложненном синдроме цитолиза митохондриальные структуры повреждаются мало, поэтому общее количество попадающего в кровь ACT невелико, если его сопоставить с количеством АЛТ, которая целиком локализуется в цитозоле и переходит в кровь при повреждении последнего. Как следствие этого, соотношение АСТ/АЛТ, при вирусных гепатитах определяется в пределах 0,6-0,8. Отношение АСТ/АЛТ менее единицы характерно и для холестатического синдрома и во всех случаях, когда активность АЛТ превышает АСТ (большинство пациентов с токсическим гепатитом, инфекционным мононуклеозом, внутрипеченочным холестазом), что говорит о преимущественном повреждении цитоплазматической мембраны гепатоцита и преморфологической стадии заболевания, носящей обратимый характер.

Повышение коэффициента де Ритиса более единицы (преимущественно за счет АсАТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки и выходом в кровь митохондриальных ферментов гепатоцита. Соотношение АСТ/АЛТ более 1,0 характерно для хронического активного гепатита с высокой степенью активности, цирроза печени, наличия метастазо в печень и опухоли печени. Отношение АСТ/АЛТ более 2,0 характерно для алкогольного поражения печени.

Синдром холестаза

Холеста́з (cholestasis; греч. cholē желчь + stasis стояние) – недостаточность выделения желчи, обусловленная нарушением ее выработки печеночными клетками или прекращением тока желчи по желчным протокам.

Различают внутрипеченочный и внепеченочный холестаз.

При внутрипеченочном (первичном) холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы. Синдром внутрипеченочного холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев и проявляется ультраструктурными изменениями гепатоцита, гиперплазией гладкой цитоплазматической сети, изменением билиарного полюса гепатоцита и накоплением компонентов желчи в гепатоците.

Синдром внепеченочного (вторичного) холестаза обусловен нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам вследствие их обтурации, или нарушения секреции желчи. Данный синдром развивается в случаях желчной гипертензии, которая в свою очередь связана с препятствием нормальному току желчи в желчевыводящих путях, вследствие чего происходит расширение междольковых желчных протоков, изменение их эпителия с накоплением в дальнейшем компонентов желчи в гепатоцитах и во всей билиарной системе, а также накоплением желчи в желчных ходах. Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный. Кроме того, различают острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтушную его формы.

Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, пигментация кожи, ксантелазмы, потемнение мочи, посветление кала. повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке

К лабораторным признакам холестатического синдрома относятся:

1) повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ, Alkaline phosphatase, ALP), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП, γ-глутамилтранспептидаза, γ –ГТ, Gamma-glutamyl transferase, GGT) и некоторых других экскреторных ферментов – лейцинаминопептидазы (ЛАП, LAP), 5-нуклеотидазы (5-НТ) и др.;

2) гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, β-липопротеидов (липопротеинов низкой плотности, ЛПНП), желчных кислот:

3) гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого или коньюгированного билирубина);

4) повышение в крови уровня желчных кислот — дезоксихолевой и холевой;

5) билирубинурия – появление в моче желчных пигментов;

6) ахолия стула – синижение или исчезновение в кале стеркобилина.

Мезенхимально-воспалительный синдром

При наличии воспалительного процесса в печени повреждаются не только гепатоциты, но и мезенхима и строма печени. Мезенхимально-воспалительнй синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени и отражает процессы сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации ретикулогистиоцитарной системы в ответ на антигенную стимуляцию.

Клинически воспаление в печени характеризуется лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, спленомегалией, васкулитами (кожа, легкие).

К лабораторным признаки воспалительного синдрома относятся:

— лейкоцитоз (или лейкопения), эозинофилия, ускорение СОЭ;

— повышение в крови уровня белков острой фазы: С-реактивного белок, α-1-гликопротеина, фибриноген, серомукоида и др.;

— при электрофорезе белков – повышение уровня α2- глобулинов и γ-глобулинов сыворотки в сочетании с диспротеинемией, которая чаще отмечается в виде гипопротеинемии;

— изменение белково-осадочных проб (повышение значений тимоловой и снижение сулемовой);

— повышение уровня IgG, IgM, IgA;

— появление неспецифических антител к ДНК, митохондриям гладкомышечным волокнам, микросомам, печеночному липопротеиду; появление LE-клеток;

— изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций — изменение реакции бластной трансформации лимфоцитов (БТЛ) .

Синдром недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах

Синдром печеночно-клеточной недостаточности – это группа биохимических признаков, свидетельствующих о значительном снижении различных функций печени, в первую очередь синтетических.

Морфологическими признаками синдрома недостаточности синтетических процессов выступают дистрофические и цитолитические изменения гепатоцитов с мезенхимальной воспалительной реакцией и значительное уменьшение функциональной паренхимы печени вследствие изменений последней.

К лабораторным признакам синдрома печеночно-клеточной недостаточности относятся:

1) понижение активности холинэстеразы в плазме крови;

2) гипоальбуминемия и (реже) гипопротеинемия;

3) уменьшение содержания в сыворотке крови протромбина;

4) уменьшение содержания V и VII, IX, X факторов свертывания крови;

5) уменьшение концентрации холестерина;

6) гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения свободного билирубина);

7) повышение в крови уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение в крови печеночно-специфических ферментов — фруктозо-1-фос-фатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбамилтранс-феразы и др.

Cиндром токсического поражения печени

Барьерная функция печени состоит в детоксикации эндогенных и экзогенных токсических соединений, которые, в первую очередь поступают из желудочно-кишечного тракта. Детоксикацию осуществляют ферменты эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, путем коньюгирования их с глюкуроновой кислотой, глютатионом и последующей экскрецией с желчью. Детоксикации в печени подвергаются вещества, образуемые микрофлорой кишечника. И, поступающие в печень через воротную вену (аммиак, фенол, индол, скатол).

Аммиак является одним из основных маркеров синдрома токсического поражения печени, его проихождение преимущественно связано с белковым обменом. Основное его количество (80 %) образуется внутри кишечника под воздействием бактерий. Азотистые соединения типа аминокислот, мочевой кислоты, мочевины в присутствии бактериальных ферментов метаболизирутся в кишечнике до аммиака. Метаболизм аммиака до мочевины происходит в печени в ходе орнитинового цикла. При патологии печени страдает синтез мочевины и в сыворотке крове возрастает содержание аммиака.

Для оценки детоксицирующей функции печени используются нагрузочные тесты: галактоза, бромсульфалеиновая кислота, индоцианин зеленый, проба с гиппуровой кислотой, меченные соединения и др. Нагрузочные тесты дают возможность диагностировать безжелтушные хронические формы заболевания, оценить остаточные явления перенесенного гепатита, составить представление о функции печени при циррозе, жировой инфильтрации печени.

Под функциональными пробами печени (ФПП) понимают в основном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур печени.

Галактозная проба . Внутривенно вводится раствор галактозы из расчета 0,5 г/кг и регистрируют ее элиминацию из крови. Продолжительность исследования 1 ч. Норма: 6—10 мг/(кг мин). Величины ниже 4 мг/(кг мин), как правило, выявляются при далеко зашедших патологических процессах, например при циррозах печени.

Бромсульфалеиновая проба. Бромсульфалеин (БС) быстро выводится печенью и экскретируется с желчью. Для оценки функции печени при отсутствии желтухи прибегают к внутривенному введению БС. Однако высокая стоимость, возможные побочные эффекты, которые могут быть смертельными, и неудобства, присущие этому исследованию, обусловливают редкое его применение в настоящее время. Через 45 мин после внутривенного введения бромсульфалеиновой кислоты в сыворотке крови остается не более 5% краски. Задержка более 6% регистрируется как положительный (патологический) результат пробы.

Проба с индоцианином зелёным. Индоцианин зелёный удаляется из сосудистого русла печенью. Он находится в неконъюгированном состоянии. Внепеченочного пути экскреции препарата не существует. Индоцианин зелёный не участвует также в энтерогепатической циркуляции. По сравнению с бромсульфалеиновой пробой метод исследования с индоцианином зелёным более безопасный и специфичный, хотя и более дорогой. Его применяют для оценки печё­ночного кровотока.

Проба с гиппуровой кислотой по Квику. В 8 часов утра натощак после опорожнения мочевого пузыря испытуемый получает 5,9 г бензойнокислого натрия в 100 мл воды. В последующие 4 часа (до 12 часов дня) собирают мочу и в ней титриметрически или гравиметрически определяют количество выделенной гиппуровой кислоты. В норме за 4 часа должно выделиться не менее 3 г гиппуровой кислоты с колебаниями в пределах ± 15%. Выделение меньших количеств указывает на поражение печени. Гиппуровая кислота синтезируется из бензойной кислоты и гликокола. Определение синтеза гиппуровой кислоты, таким образом, выявляет две частные функции печени: одна — это образование гликокола, которое независимо от того, идет ли речь о расщеплении белка или об его синтезе, происходит исключительно в печени, другая — это соединение с бензойной кислотой, которое совершается при участии фермента гиппуразы как в печени, так и в почках. При оценке результатов необходимо исключить поражение почек.

Вофавердиновая проба — метод исследования поглотительно-экскреторной функции печени, основанный на определении интенсивности поглощения печенью введенного внутривенно красителя вофавердина по данным фотометрии сыворотки крови через 3 и 7 мин. после его введения или с помощью ушного фотодатчика.

Синдром опухолевого роста печени

Основным маркером первичной гепатоцеллюлярной карциномы является альфа-фетопротеин (АФП). Данный белок вырабатывается в печени и желточном мешке плода, присутствует в околоплодных водах и во вторичном виде в крови матери.

АФП является одним из показателей общего состояния плода и вероятности наличия врожденной патологии в акушерстве и пренатальной диагностике. В онкологии представляет собой маркер альфа-фетопротеин-образующих опухолей.

Референтные (нормальные) значения АФП не должны превышать 20 нг/мл. АФП повышается в 2/3 пациентов с раком печени. Для гепатоцеллюлярной карциномы характерным является повышение АФП в 8 и более раз.

Информация о других опухолях гепато-билиарной системы изложена ниже в разделе «Опухоли печени».