Хронический вирусный гепатит

Клиническая картина

• Признаки поражения печени
• Активный процесс -печень увеличена, плотная, край заострён, пальпация болезненна. При снижении активности — уменьшение размеров печени, пальпация менее болезненна (консистенция при этом существенно не меняется). Гепатомегалия отсутствует у больных с циррозом печени
• Боль в области печени (постоянная, ноющая, иногда интенсивная, усиливается после физической нагрузки) при активном процессе, при стихании воспалительных явлений — уменьшение интенсивности болевого синдрома
• Желтуха (паренхиматозная и вторичная механическая) часто сопровождается кожным зудом, на коже обнаруживают расчёсы. Иногда ХВГ протекает без желтухи
• Телеангиэктазии и пальмарная эритема обусловлены повышением концентрации эстрогенов и изменением чувствительности сосудистых рецепторов (открытие и расширение артериовенозных шунтов). Их выраженность коррелирует с активностью процесса и не указывает на цирроз печени. Улучшение функционального состояния печени сопровождается уменьшением количества сосудистых звёздочек или их исчезновением, гиперемия ладоней остаётся значительно дольше (часто до биохимической ремиссии)
• Спленомегалия — при циррозе печени
• Диспепсический синдром (нарушение дезинтоксикационной функции печени, изменения двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы): тошнота, усиливающаяся после еды и приёма ЛС, рвота, горечь во рту, отрыжка, диарея. Также независимо от приёма пищи наблюдают чувство тяжести, переполнения в правой подрёберной и эпигастральной областях
• Астенический синдром: слабость, утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, снижение настроения
• Аменорея, гинекомастия, снижение полового влечения, связанные с нарушением метаболизма половых гормонов в печени
• Лакированный язык
• Синдром малой
печёночной недостаточности: сонливость, тромбогеморрагический синдром (кровоизлияния и кровоподтёки на коже, .(Кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, гематурия, маточные кровотечения и т.д.), преходящая желтуха и асцит; характерен для активного воспалительного процесса в печени
• Снижение массы тела
• Повышение температуры тела до субфебрильных значений.
• Внепечёночные проявления
• Артриты, артралгии, полимиалгии
• Узелковый периартериит
• Кардиты
• Поражения лёгких: фиброзирующий альвеолит, васкулит лёгочных сосудов, гра-нулематоз
• Панкреатит
• Синдром Шёгрена
• Поражение почек: гломерулонефрит
• Поражение кожи: поздняя кожная порфирия, папулёзный акродерматит (синдром Джанотти-Крости)
• Поражения эндокринной системы: аутоиммунный тиреоидит, дисфункция яичников
• Синдром Рейт
• Поражение нервной системы: полиневропатия, синдром Гийёна-Барре
• Вторичная смешанная криоглобулинемия
• Гипопластическая или апластическая анемия.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови: увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, диспротеинемия (повышение содержания у-глобулинов, увеличение показателей тимоловой пробы, снижение содержания альбуминов крови, уменьшение показателей сулемовой пробы), повышение активности АЛТ и ACT, увеличение содержания связанного (прямого) билирубина. Серологические исследования
• Определение маркёров ХВГ с установлением активности репликации вируса (в реакциях ИФА, ДНК-гибридизации, ПЦР).
• HBV-инфекция
• HBs-Ag (поверхностный (австралийский) Аг вируса гепатита В) маркирует инфицированность вирусом; появляется в крови через 1,5мес после инфицирования
• Аг Pre-S региона HBs (Pre-S 1 и Pre-S2) появляются одновременно или несколько ранее HBsAg; маркируют активно протекающую инфекцию
• HBc-Ag (ядерный с-Аг) маркирует репликацию вируса в гепатоцитах; обнаруживают только при морфологическом исследовании биоптатов или аутопсийного материала печени; в крови в свободном виде не определяется
• HBe-Ag ядерный е-Аг (секреторная часть HBc-Ag) указывает на репликацию вируса в гепатоцитах; появляется в сыворотке практически одновременно с HBs-Ag; может отсутствовать при HBV-инфекции, вызванной мутантным штаммом вируса
• Анти-НВс (AT к ядерному Аг) — важный диагностический маркёр инфицирования, особенно при отрицательных результатах индикации HBs-Ag
• Анти-НВс IgM (АТ-иммуноглобулины класса М к ядерному Аг) -один из наиболее ранних сывороточных маркёров ХВГ В; самый чувствительный маркёр HBV-инфекции; маркирует репликацию вируса и активность процесса в печени; его исчезновение служит показателем либо санации организма от возбудителя, либо развития интегративной фазы HBV-инфекции
• Анти-НВс IgG (АТ-иммуноглобулины класса О к ядерному Аг) сохраняются многие годы; свидетельствуют об имеющейся или ранее перенесённой инфекции
• Анти-НВе (AT к е-Аг) — серологический маркёр интеграции вируса; в комплексе с анти-НВс IgG и анти-HBs свидетельствуют о полном завершении инфекционного процесса
• Анти-HBs (протектив-ные AT к поверхностному Аг) указывают на защиту от инфекции; формируются при вакцинальном процессе; могут свидетельствовать о завершении вирусной инфекции
• Анти-Рге-S (AT к Pre-S lAg и Pre-S2Ag) свидетельствуют о развитии защитного иммунитета при завершении инфекционного процесса; анти-PreSl регистрируют одновременно с анти-НВс, а анти-Рге52 — в периоде реконвалесцен-ции (свидетельство выздоровления)
• HBV-ДНК (ДНК вируса гепатита В) и ДНК-полимераза — диагностические маркёры репликации вируса
• Маркёры репликации HBV — HBe-Ag, анти-HBeAg IgM, HBV-ДНК, HBV-ДНКполимеразы.
• HCV-инфекция
• Анти-HCV (AT к вирусу гепатита С) появляются в крови в течение 6 мес после инфицирования (в среднем через 3 мес); свидетельствуют о возможной инфицированности вирусом или перенесённой инфекции
• HCV-PHK (РНК вируса гепатита С) — диагностический маркёр репликации вируса
• Маркёры репликации HCV- анти-HCVIgM и HCV-PHK.
• HDV-инфекция
• HDV-Ag (Аг вируса гепатита D) — появляется в крови через 3 нед после инфицирования; маркирует репликацию вируса
• Анти-HDV IgM (AT класса М к вирусу гепатита D) считают более надёжным маркёром HDV-инфекции, чем HDV-Ag; указывают на репликацию вируса; с высокой частотой регистрируют при суперинфекции HDV как наиболее частой причины ХВГ D
• HDV-PHK (РНК вируса гепатита D) — диагностический маркёр репликации вируса
• Маркёры репликации HDV — анти-HDV IgM, HDV-PHK. Специальные методы
• УЗИ печени и селезёнки: повышение эхогенности паренхимы, уплотнения по ходу сосудов печени, при циррозе печени — спленомегалия
• Радиоизотопное исследование печени: значительное увеличение кардиопортального времени (время между пиками активности над сердцем и над печенью), увеличение печени, неравномерное накопление РФП по краям (нечёткие контуры)
• Лапароскопия: большая уплотнённая белая или пёстрая печень с заострённым краем и нечётким рисунком долек, усиленный рисунок поверхностных сосудов
• Пункционная биопсия печени: дистрофия и некроз гепатоцитов, лимфомакрофагальная инфильтрация и разрастание соединительной ткани в печёночных дольках. Изменения оценивают полуколичественными методами (индекс гистологической активности по R.G. Knodell et alи степени фиброза по V.J. Desmet et at.). Данные лапароскопии и пункционной биопсии печени коррелируют друг с другом.

Дифференциальный диагноз

• Аутоиммунный гепатит
• Хронический лекарственный гепатит
• Первичный билиарный цирроз
• Первичный склерозирующий холангит
• Инфекционный мононуклеоз
• Первичные и вторичные опухоли печени
• Ишемический гепатит
• Хронический алкогольный гепатит
• Болезнь Уилсона.

Лечение

• Этиотропное: препараты интерферона (парентеральные формы природных и/или рекомбинантных а- и В-интерферонов) — при высокой степени активности инфекционного процесса (наличие маркёров репликации), а также при внепечёночных поражениях. Эффективность лечения -20-60%.
• Критерии эффективности лечения интерфероном
• исчезновение маркёров репликации HBV, HCV, HDV
• нормализация показателей АЛТ и ACT
• улучшение гистологической картины печени
• уменьшение или исчезновение симптомов внепечёночных поражений.
• При хронической HBV-инфекции интерферон наиболее эффективен при наличии следующих признаков
• молодой возраст
• женский пол
• начало заболевания в зрелом возрасте
• длительность заболевания до года
• желтушная форма ма-нифестного проявления заболевания
• высокое содержание АЛТ и ACT в сыворотке крови
• низкий уровень HBV-ДНК (менее 200 пг/мл)
• отсутствие супер- и коинфекции вирусами гепатита С, D, G, ВИЧ-инфекции, иммуносупрессивной терапии, почечной недостаточности, признаков цирроза.
• При хронической HCV-инфекции интерферон наиболее эффективен при наличии следующих признаков
• молодой возраст
• парентеральный путь инфицирования
• низкая концентрация HCV-PHK
• HCV-генотип 2а, 3, 4 (не 1Ь)
• нормальное содержание железа в ткани печени и сыворотке
крови
• сравнительно небольшая длительность заболевания
• слабо выраженный аутоиммунный компонент воспаления
• отсутствие признаков цирроза, холестаза.
• Хроническая HDV-инфекция резистентна к терапии интерферонами.
• Схемы терапии препаратами интерферона
• При HBV-инфекции
• Рекомбинантный а-интерферон (например, интрон-А) — по 2,5-5 млн МЕ/м2 ежедневно или 3 р/нед и/к или в/м в течение 6 мес
• Природный а-интерферон (вэллферон) 10 ME 3 р/нед (детям — до 10 МЕ/м2) в течение 12 нед.
• При HCV-инфекции
• Интрон-А по 3 млн МЕ/м2 3 р/нед в течение 12-18 мес
• Вэллферон 3-5 МЕЗ р/нед в течение 48 нед.
• При HDV-инфекции рекомендуют интрон-А по 5 млн ME ежедневно или 9-10 млн ME 3 р/нед в течение 12 мес.
• Способы повышения эффективности лечения препаратами интерферона
• Сочетание с противовирусными препаратами с другим механизмом действия (например, рибавирином [рибамидил])
• При низкой активности процесса репликации HBV — предварительное лечение преднизолоном (например, по 30 мг/сут в течение 3 нед, затем по 15 мг/сут в течение 1 нед, затем через 2 недели лечение интерфероном)
• При холестазе назначают урзофалк
• При повышении содержания железа в ткани печени — кровопускание, антиоксиданты.

Противопоказания

• Интрон-А — при гиперчувствительности, кормлении грудью; при беременности применяют только по жизненным показаниям
• Вэллферон — при гиперчувствительности, беременности, кормлении грудью (при хронической HBV-инфекции), при выраженном нарушении функций печени.

Меры предосторожности

• Возможные побочные эффекты ин-трона-А: тошнота, головокружение, повышение температуры тела, диарея, миалгия, артериальная гипотёнзия, при курсовом применении — гранулоцитопения, тромбоцитопения, нарушение функций печени, стоматит
• Следует соблюдать особую осторожность при применении интрона-А у детей
• Побочные эффекты вэллферона: повышение температуры тела, головная боль, миалгия, тошнота, головокружение, миалгия, апатия,судороги, гипер- или артериальная гипотёнзия, диарея и др.; при курсовом применении — гранулоцитопения, тромбоцитопения, нарушение функций печени
• При применении вэллферона необходим регулярный контроль за показателями периферической крови; с осторожностью назначают при заболеваниях почек, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, тяжёлом нарушении функций печени
• Не следует сочетать с ЛС, оказывающими иммуносупрессивное действие.

Лекарственное взаимодействие

• Вэллферон угнетает активность микросомальных ферментов печени и замедляет метаболизм многих ЛС, например циметидина, теофиллина, дифенина, диазепама, ана-прилина
• Вэллферон усиливает или извращает действие ЛС, влияющих на ЦНС.

Профилактика

• Предупреждение распространения инфекций, передающихся парентеральным путём (контроль биологических препаратов на наличие маркёров репликации вируса, использование разового медицинского инструментария и т.п.).

Сокращения

• РФП — радиофармпрепарат
• ХВГ — хронический
вирусный гепатит
См. также Гепатит хронический, Желтуха

Хронический гепатит — клинико-морфологический синдром, который вызывается различными причинами и характеризуется определенной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Согласно Международной классификации болезней, термином «Хронический гепатит» (ХГ) обозначают такие диффузные воспалительные заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются 6 и более месяцев [2, 6, 8, 9].

ЭТИОЛОГИЯ

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют вторичные реактивные гепатиты, возникающие на фоне хронических заболеваний желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Они протекают с преимущественной воспалительной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности, связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Эти гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания.

Особого внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты [9]. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

К группе ХГ неинфекционной природы относятся аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, алкогольные и лекарственные поражения печени, желтуха беременных, токсический гепатит у наркоманов и другие. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Не исключается возможность хронизации процесса и при острых вирусных гепатитах F и G (табл. 8.1. [показать] ).

Имеются сведения о развитии хронического гепатита под воздействием нового гепатотропного вируса — ТТV (Transfusion Transmitted Virus)[5]. Открытие сывороточных и тканевых маркеров HBV, HCV, HDV подтвердило неразрывную прямую связь острых вирусных гепатитов (ОВГ) с ХГ и циррозом-раком.

Классификация ХГ

С 1968 г. в клинической практике используется классификация ХГ, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968) [2, 6]. Эта классификация представлена следующими вариантами ХГ.

1. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его морфологические критерии: воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени.
2. Хронический активный гепатит (ХАГ). При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воcпалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза печени.
3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ). Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой.

Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоимунной природы от больных с ХПГ разного происхождения. Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению глюкокортикостероидов. Морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных ХГ, в том числе и вирусными.

В последние годы настоятельную необходимость пересмотра классификации ХГ поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза — ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача.

Новая классификация ХГ, предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в 1994 г. в г. Лос-Анжелесе, в отличие от предыдущих классификаций требует по возможности указания в диагнозе этиологического фактора [6, 12, 13]. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим рекомендуется отмечать и степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени.

Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации.

Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в развитии ХГ подвергается сомнению, а некоторые авторы отрицают их роль, основываясь на неясности возможных механизмов хронизации процесса в печени [1, 3, 5, 8, 10, 11, 15]. В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анжелес, 1994) предлагается выделять следующие ХГ:

• хронический гепатит В;
• хронический гепатит С;
• хронический гепатит D;
• хронический вирусный гепатит неизвестного типа;
• аутоиммунный гепатит;
• хронический медикаментозный гепатит;
• криптогенный (идиоматический) хронический гепатит.

Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты ХГ:

• первичный билиарный цирроз;
• болезнь Вильсона-Коновалова;
• первичный склерозирующий холангит;
• альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.

Включение этих заболеваний печени в данную группу связано с тем, что они протекают хронически, а морфологическая картина имеет много общего с аутоиммунным и хроническим вирусным гепатитами.

ДИАГНОСТИКА ХГ

При подозрении на наличие у больного хронического гепатита у врача всегда возникает ряд проблем, наиболее важными из которых являются следующие:

• установление этиологического фактора;
• уточнение клинико-морфологической формы болезни;
• выявление осложнений и сопутствующих заболеваний;
• подбор адекватной терапии.

Алгоритм диагностического поиска ХГ приведен на рис. 8.1.

Патологию печени необходимо прежде всего заподозрить при жалобах больного на немотивированные:

• общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (астеновегетативный синдром);
• тошноту, чувство горечи и сухости во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, вздутие живота, похудание (диспептический синдром);
• тупую боль в правом верхнем квадранте живота и в подложечной области, возникающую после еды, физической нагрузки и переохлаждения (абдоминальный болевой синдром);
• длительную или перемежающуюся боль в суставах без их деформаций и ограничений объема движений (суставной синдром);
• периодическую или длительную лихорадку неясного генеза (лихорадочный синдром);
• кровотечения из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии (геморрагический синдром);
• зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкую или перемежающуюся желтуху, дерматит (кожно-желтушный синдром).

При объективном обследовании обращают внимание на желтушность склер и кожи, отмечают следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные» ладони, телеангиэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами ХГ. Все это в целях диагностики требует комплексного обследования: лабораторных биохимических и иммунологических тестов для оценки функционального состояния печени; для этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции — выявление серологических маркеров вирусов гепатитов; УЗИ с чрезкожной биопсией печени, с последующим гистологическим исследованием пунктата для уточнения диагноза и определения степени активности иммуно-воспалительного процесса, а также стадии развития заболевания.

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Клинические проявления хронического вирусного гепатита (ХВГ) в типичных случаях слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются не замеченными клиницистами. Часты случаи прогрессирования гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени.

Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазия и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением аутоиммунного гепатита, тяжелого варианта течения ХВГ или цирроза печени.

Диагноз вирусного гепатита в современных клинических условиях без уточнения его этиологии неправомерен. В последние годы задача этиологической диагностики усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов F, G, ТТV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GВV-С, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и другие.

При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, установить острое или хроническое ее течение и таким образом разграничить ко- и суперинфекцию. Ко-инфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция — наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание.

Важное значение в диагностике вирусных гепатитов имеет определение манифестности инфекционного процесса (табл. 8.2 [показать] ).

Клинически манифестные формы диагностируются на основании выявления у больных симптомов, характерных для вирусных гепатитов, и лабораторных данных.

Субклинические формы устанавливаются при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными, обычно нерезко выраженными, патоморфологическимн изменениями в печени.

Инаппаратная форма (вирусоносительство) устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и биохимических (нормальные показатели АлАТ) признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое», вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов — более 6 мес, по существу, соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии.

Наряду с этим в зависимости от преобладающего патологического механизма определяют развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо присоединением холестаза.

Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах является важнейшим критерием, определяющим прогноз заболевания. Разграничивают острое (циклическое или прогредиентное) течение и хроническое. Острое циклическое — представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1,5 мес, прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятный исход и выздоровление.

Острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1,5-3 мес.; У определенной части больных происходит трансформация острого гепатита в хронический.

Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбудителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность вируса — вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе для этой цели недостаточен. Динамика этих показателей позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, их завершенность или незавершенность, но не характеризует течение инфекционного процесса.

Хроническое течение устанавливается при продолжении инфекционного процесса с отсутствием санации организма на протяжении 6 мес и больше.

Хронический гепатит В

Во всем мире насчитывается более 300 млн лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Согласно данным мировой статистики, HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения.

Хронический гепатит В чаще всего развивается у больных с прогредиентным течением острого гепатита В, сочетающегося с дискордантно высокой репликaтивной активностью HBV, и реже с первичной хронизацией HBV-инфекцин [9] (рис. 8.2.).

При хроническом гепатите В следует выделять два варианта — с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Наличие НВеАg в крови спустя б мес и дольше от начала болезни подтверждает развитие хронического гепатита В с высокой репликативной активностью (НВеАg-позитивный хронический ГВ). Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения. Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции НВеАg и появлением анти-НВе при сохранении НВs-антигенемии характеризует развитие хронического гепатита В с низкой репликативной активностью (НВеАg-негативный хронический ГВ).

Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствуют персистирующему течению HBV-инфекнии с интеграцией вируса с геномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического гепатита В). Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотроппого действия (интегративный микст-гепатит В+С, В+D, В+A и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением активности АлАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекцни у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др. Критерии разграничения репликативного и ннтегративного типов хронического гепатита В приведены в табл. 8.3 [показать] .

Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического гепатита В. Однако классификационные критерии не всегда бывают абсолютными и требуют уточнения. Так, отсутствие в крови НВеАg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать НВеАg (HBVе-штамм). К особенностям хронического гепатита В, вызванного HBVе-штаммом, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсии НВеАg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлAТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко в высокой концентрации более 50 пг/50 мкл. Такой вариант хронического гепатита В может быть обозначен как НВеАg-негативный гепатит, протекающий с сохранением репликативной активности. Интегративный тип хронического гепатита В, как более поздний и более стабильный, регистрируется чаще, чем репликативный.

В классификации хронического гепатита В раздельно выделяют клинически манифестные формы и латентную — хроническое носительство НВsАg. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной НВs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес, при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация НВsАg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей НВsАg в крови часто обнаруживаются антитела к НВcAg класса G. У хронических носителей с высоким содержанием НBsAg в крови обнаруживаются НВeАg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся репликативную активность вируса.

НВеАg-негативные носители НВsАg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HВV. У таких носителей методом ПЦР в крови обнаруживается высокое содержание HBV-ДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения.

Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному гепатиту В новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. При перинатальном пути заражения первичнохронический гепатит В развивается у 90% детей. По данным С. Н.Соринсон (1998), безжелтушпые или стертые желтушные формы гепатита В у наркоманов следует расценивать как первичнохроническнй гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа.

Хронический гепатит В должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечения, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдается полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела — анти-НВс класса IgG, анти-НВs — свидетельствуют лишь о перенесенном в прошлом гепатите В, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

Особую-группу представляют больные хроническим гепатитом В, у которых сформировался цирроз печени. В свое время Е.М.Тареев (1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой.

Критерии диагностики хронических форм гепатита В принципиально те же, что и острых. Специфические маркеры HBV имеют решающее значение и в диагностике хронических форм гепатита В. Диагноз хронического гепатита В репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция НВеАg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (более 50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации. Сохраняющаяся циркуляция анти-НВс IgМ, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени. Из дополнительных серологических тестов для хронического гепатита В, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов НВеАg-анти-НВе.

Хронический гепатит интегративного типа протекает с персистирующей НВs-антигенемией разной концентрации при отсутствии НВеАg. HBV-ДНК в низкой концентрации (менее 50 пг/50 мкл) в ремиссию может отсутствовать. Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах без тенденции к их нарастанию. Анти-НВс обнаруживаются в основном класса G, анти-НВс IgМ чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (табл. 8.4 [показать] ).

Анти-НВs, а равно анти-рrе-S1 и анти-рrе-S2, при хроническом гепатите В репликативного и интегративного типов отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

Хронический гепатит D

Гепатит D (ГD) был описан в 70-е годы. Особая актуальность HDV-инфекции определяется тем, что HDV высокопатогенeн, и именно при ГD с наибольшей частотой, сравнительно со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются фульминантный гепатит и цирроз печени, которым присуща высокая летальность.

Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из НВsАg, и встраивается HDV.

Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HbsAg. Это называют HDV/HBV-суперинфекцией.

HDV-инфекция может иметь самое разное течение — субклиническое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др. Различные варианты течения HDV-инфекции приведены на рис. 8.3 [9].

Хронический гепатит чаще развивается при HDV/HBV-суперинфекции и регистрируется у 60-70% больных, преимущественно хронических носителей HbsAg. Протекает неоднозначно — от клинически латентных вариантов, устанавливаемых по индикации маркеров HDV, до манифестных с нередко прогрессирующим течением.

Клинически манифестные формы характеризуются прогрессирующим течением, близким к хроническому репликативного ГВ. Хронические носители HbsAg, ранее вполне компенсированные, начинают испытывать быструю утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. При объективном исследовании выявляются гепатомегалия и увеличение селезенки. Увеличение селезенки может протекать с признаками гиперспленизма. Отличием хронического ГD от хронического ГВ является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

При хроническом гепатите D в крови обнаруживаются анти-HDV классов М и G. В отличие от острого гепатита, характерно длительное сохранение HDV-РНК разной концентрации, сочетающееся с повышением активности АлАТ. НDАg в крови большей частью отсутствует. Однако его удается обнаруживать в биоптатах печени методом иммунофлуоресценции, особенно в фазу обострения, что обычно сопровождается более выраженным повышением активности АлАТ. Установлена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что подчеркивает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

Сочетанная индикация маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBV микст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

Основным критерием подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDV IgМ. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDV класса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-РНК, стабильно нормальных показателях активности АлАТ — соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

Индикация HDV-РНК дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-РНК в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

Хронический гепатит С

По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 8.4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой заменяемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: I а, I в, 2 а, 2 в и 3 а.

Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1 в.

Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 8.5).

Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12-14 лет, цирроз печени — через 15-18 и гепатокарцинома — спустя 23-28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.

Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаше, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-РНК методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса.

При посттрансфузионном гепатите С HCV-РНК обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV соrе, сначала IgМ и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15-20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5-10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8-10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.

Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-РНК, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-РНК и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV соrе IgМ исчезают в ранние сроки, а анти-HCV соrе IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1-4, реже 10-15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15-20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекцип с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HbsAg. Носительство НВsАg преимущественно регистрируется у мужчин, а HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаще в 1,5-2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ.

Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность.

В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса IgM, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgМ. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к соrе-Аg должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV соrе класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV соrе G/М отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-РНК. Установлены преимущественные темпы прогрессировання фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоиитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

Гепатит G

При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-В (GВ — группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GВ позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие соrе-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GВ, который назвали GBV-С. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCV стали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X).

С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус — HGV — почти совпадает с GBV-С. Это позволило объединить HGV и GBV-С как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-С.

Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-РНК в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-РНК методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGV Е2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-РНК. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGDV вне сочетания с HCV и HBV.

Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

Гепатит ТТV

Обнаружение в 1997 г. у больных посттранфузионными гепатитами нового вируса — TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции — до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК, что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

В работе А.С.Логинова и соавторов (1999) частота обнаружения TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и ко-инфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

В настоящее время имеется много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 8.5 [показать] .

Хронический вирусный гепатит неизвестного типа

Так называется воспалительное заболевание печени, продолжающееся 6 мес или больше, вызванное неспецифическим или неизвестным вирусом гепатита.

Источник: Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001