Ли синдром

Каждая клетка организма человека, за малым исключением, содержит сотни митохондрий – вероятных древних прокариотических симбионтов, сохранивших собственный автономный генетический аппарат – митохондриальную ДНК (мтДНК). Одной из жизненно важных функций митохондрий является процесс производства внутриклеточной энергии – окислительное фосфорилирование – реализуемый на ферментных комплексах дыхательной цепи органелл, которые осуществляют транспорт электронов от NАDН и других субстратов к убихинону, сопряженный с экспортом протонов из матрикса в межмембранное пространство органелл.

Реверсивный поток электронов и протонов создает электрохимический градиент на внутренней митохондриальной мембране, необходимый для инициации синтеза АТФ. Незначительная, однако, едва ли не самая важная в функциональном отношении часть субъединиц дыхательных ферментов транслируется на генах мтДНК. Мутации мтДНК могут приводить к функциональному дефекту активности дыхательной цепи и служить причиной развития тяжелых неврологических нарушений неонатального и раннего детского возраста, часто манифестирующих синдромом энцефалопатии Ли.

Болезнь Ли (D. Leigh, современный английский невролог) – редкое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, проявляющееся в раннем детском возрасте и характеризующееся симптомами поражения серого вещества головного и спинного мозга.

В основе болезни лежит генетически детерминированное нарушение обмена тиамина, наследуемое чаще по аутосомно-рецессивному типу. Вследствие нарушения превращения тиаминпирофосфата в тиаминтрифосфат снижается содержание тиамина во многих отделах центральной нервной системы – в стволе мозга, базальных ганглиях, мозжечке, спинном мозге. В печени определяется дефицит пируваткарбоксилазы, что приводит к накоплению пирувата и лактата и нарушениям в цикле трикарбоновых кислот.

Морфологические изменения в нервной системе характеризуются поражением серого вещества ствола мозга, базальных ганглиев, четверохолмия, таламуса, мозжечка, спинного мозга. Патология нейронов варьирует от острого клеточного отека до полного хроматолиза. Выраженная пролиферация астроцитов, микроглии, эндотелия сосудов обнаруживается не только в сером, но и в белом веществе.

Возраст начала заболевания варьирует от 1 недели до 2 лет. К типичным начальным проявлениям относятся задержка темпа психомоторного развития, дыхательные нарушения по типу диспноэ, тахипноэ, апноэ, дыхания Чейна – Стокса.
ти становятся вялыми, сонливыми, снижается мышечный тонус, расстраивается координация движений, появляется тремор конечностей, усиливающийся при возбуждении и целенаправленных движениях. По мере течения заболевания гипотония мышц может сменяться их спастичностью, утрачиваются двигательные навыки, появляются миоклонические подергивания мышц. Сухожильные рефлексы снижены или повышены. Характерны различные зрительные и глазодвигательные расстройства: нарушение цветовосприятия, снижение зрения, вплоть до слепоты, атрофия зрительного нерва, нистагм, офтальмоплегия, дискоординированные движения глазных яблок, косоглазие, нарушение реакции зрачков на свет, миоз, мидриаз. Могут наблюдаться судороги, глухота, парезы конечностей вследствие поражения периферических нервов. Наряду с этим отмечаются расстройства функции печени, сопровождающиеся снижением аппетита, рвотой, потерей массы тела. У некоторых больных развивается кардиомиопатия.

Примерно у 30% больных в цереброспинальной жидкости обнаруживают увеличение содержания белка и невысокий плеоцитоз лимфоцитарного характера. На ЭКГ выявляют преобладание неспецифической медленноволновой активности. Прогноз неблагоприятный. Продолжительность болезни до 2 лет. Лечение не разработано.

Диагноз в амбулаторных условиях затруднен.

Обилие клинических синдромов наряду с ограниченностью использования генетического скрининга представляет основную причину затруднений диагностики этих состояний в клинике. Кроме того, значительная часть случаев может быть представлена редкими и новыми генетическими дефектами сомнительной значимости, что еще больше ограничивает возможности молекулярно-генетической верификации клинического диагноза митохондриопатий.

Клиническое наблюдение синдрома Ли

В данной статье приведено клиническое наблюдение случая летального синдрома Ли, манифестировавшего задержкой темпа физического и психомоторного развития, нарастанием мозжечковой недостаточности, наружной офтальмоплегии в результате симметричного поражения ствола головного мозга, вызванного мутацией в гене SURF1. Относительная редкость митохондриопатий в клинической практике и малая известность этой нозологической группы в целом, а также типичная клиническая манифестация синдрома в представленном наблюдении представляют интерес для широкого круга невропатологов, педиатров и медицинских генетиков.

Больная Е. 2006 года рождения, от 3-й беременности, протекавшей на фоне ОРВИ в 11-12 недель беременности, хронической ФПН в 36 недель, herpes labialis в последнем триместре беременности. Роды 2-е срочные, без особенностей, оценка по Апгар 8/9 баллов. Маловесная к сроку гестации, вес при рождении 2750 г. Выписана из роддома на 7-е сутки. Голову удерживает с 3-х месяцев, сидит с 8-ми месяцев, не ходит.

До болезни охотно ползала, стояла, переступала у опоры. В физическом развитии стала отставать с 6 месяцев, в двигательном – с 1 года. На первом году жизни обследовалась в гастроэнтерологическом отделении, выставлен д-з: «Целиакия. Гипостатура». Осмотрена генетиком в медикогенетическом центре – генетической патологии на момент осмотра не выявлено. В возрасте 1 года обследована на гормональный статус, выявлено повышение уровня кортизола в 1,5 раза. Старший сибс пробанда (брат), от первого брака матери, здоров и его психофизическое развитие соответствует возрасту. Родители ребенка здоровы. Двоюродный дядя отца болел рассеянным склерозом (заболел в 27 лет, умер через 5 лет от начала заболевания).

Манифестация настоящего заболевания была в возрасте 1,5 лет, в период реконвалесценции после ОРВИ, возникли жалобы на отсутствие опоры на правую ножку, шаткость в положении сидя и стоя, нарушение координации в руках. Вышеизложенные жалобы появились через 2 недели после перенесенной ОРВИ, с тенденцией к нарастанию в течение последующей недели, по поводу чего ребенок поступил в стационар.

Состояние при поступлении средней степени тяжести. В сознании, контакту доступна, сопротивляется осмотру. Обращенную речь понимает, выполняет простые инструкции. Сидит самостоятельно неуверенно, не ходит. В вертикальном положении тела, при поддержке, отсутствует опора на правую ножку. Со стороны ЧН: выявляется крупноразмашистый горизонтальный и вертикальный нистагм с ротаторным компонентом, усиливающийся в крайних отведениях глазных яблок; легкое ограничение подвижности глазных яблок кнаружи, 2-сторонний экзофтальм.

Мышечный тонус диффузно снижен. Глубокие рефлексы оживлены, без убедительной разницы. Вызываются патологические рефлексы – Якобсона-Ласка и Бабинского справа. В позе Ромберга не стоит. Предметы берет неуверенно. Интенционный тремор в руках и ногах. Менингеальные симптомы отрицательные. В анализе ликвора: цитоз 6/3, белок 0,55 г/л. В протеинограмме – гипогаммаглобулинемия (7,31 при N-13-22). В общем анализе крови – анемия легкой степени тяжести (Hb – 112 г/л).

На МРТ головного мозга было выявлено воспалительное поражение с локализацией в области таламуса, базальных ганглиях, в стволе головного мозга с 2-х сторон, где выявлены очаги повышенного сигнала в режиме Т2 и сниженного в режиме Т1 с достаточно четкими неровными контурами вытянутой формы. МРТ головного мозга через 2 недели без существенной динамики.

На основании полученных данных выставлен клинический диагноз: «Вирусный энцефалит неуточненной этиологии. Минимальная церебральная дисфункция с атонически-астатическим синдромом, задержкой моторного развития. Гипостатура. Демиелинизирующее заболевание головного мозга?»

На фоне проведенного лечения – антибактериальная терапия (цефтриаксон), противогрибковые препараты (дифлюкан, флуконазол), противовирусные (зовиракс), гормрны (дексаметазон), нейротропные препараты (пирацетам, нейромидин), метаболическая терапия (вит С, Е, тиамин, L-карнитин), диуретики (фуросемид), кардио — А Б В.

В стволе головного мозга, распространяясь от продолговатого (А) до среднего мозга (Б), в области подкорковых ядер (В), симметрично с двух сторон визуализируются участки повышенного сигнала в режиме Т2, сниженного в режиме Т1 с достаточно четкими неровными контурами, вытянутой формы. Отдельные очаги имеют повышенный сигнал в режиме DW. Структура мозжечка обычная. Субарахноидальное пространство и боковые желудочки не расширены метаболические препараты (милдронат), сосудистые препараты (актовегин, эмоксипин), иммуномодулирующие средства (гамма ВВ), муколитики (амброксол, флуимуцил), ферменты (креон), эубиотики (бифиформ, линекс) отмечена положительная динамика: девочка стала эмоционально активнее, увереннее сидеть, ползать, стоять у опоры, переступать, менее выражены нистагм и атаксия в положении стоя (при поддержке).

Учитывая наличие у ребенка дизрафического статуса, гипертрихоза, гипостатуры, задержки физического и моторного развития, отягощенной наследственности по рассеянному склерозу, постепенно нарастающей неврологической симптоматики и картины МРТ головного мозга, направлена на консультацию в медико-генетический центр, с целью исключения дебюта наследственного демиелинизирующего заболевания головного мозга, где был заподозрен синдром Корнелии де Ланге. Далее, с целью уточнения диагноза, в медико-генетическом научном центре, в лаборатории наследственных болезней обмена веществ проведена ДНК-диагностика, выявившая частые мутации в гене SURF1, на основании чего выставлен заключительный диагноз: Подострая некротизирующая энцефаломиопатия (синдром Ли) – наследственная митохондриальная патология.

Спустя 3 месяца больная поступила повторно в клинику в связи с ухудшением в неврологическом статусе – начала утрачивать приобретенные ранее навыки, и в соматическом – снижение массы тела, слабость, субфебрилитет. Состояние при поступлении средней степени тяжести. На фоне сохраненного сознания и эмоциональной вялости, отмечались выраженная статическая и динамическая атаксия, мышечная диффузная гипотония, глазодвигательные нарушения. Рентгенологически выявлена острая двусторонняя очаговая пневмония. Выписана из неврологического отделения через месяц без существенной положительной динамики в неврологическом статусе, под динамическое наблюдение участкового педиатра и невропатолога.

Следующая госпитализация ребенка через 4,5 месяца в реанимационное отделение с жалобами на одышку, приступы задержки дыхания, тремор, цианоз носогубного треугольника, отказ от еды, регресс приобретенных ранее навыков, повышение температуры. При поступлении отмечается отрицательная динамика в неврологическом статусе: регресс психических функций, не сидит, не стоит, голову не удерживает, спонтанный крупноразмашистый нистагм, наружная офтальмоплегия, выраженная мышечная гипотония, атаксия, тремор в конечностях, дыхательные нарушения по типу диспноэ. Рентгенологически выявлена картина острой двухсторонней очаговой пневмонии.

За время пребывания в отделении реанимации проведено следующее лечение: антибактериальная терапия (цефтриаксон), нейротропные препараты (пирацетам, нейромидин), метаболическая терапия (вит Е, тиамин, L-карнитин), диуретики (фуросемид), кардиометаболические препараты (милдронат), сосудистые препараты (актовегин), муколитики (амброксол), ферменты (креон), эубиотики (линекс). Девочка получала также питание по 300 мл искусственной питательной смеси 4 раза в сутки через зонд.

Через 6 дней после поступления, несмотря на проводимое лечение, зарегистрирована смерть больной вследствие рекуррентной легочной инфекции и остановки дыхания. Патологоанатомический диагноз: Болезнь Ли, множественные симметричные глиальные рубцы, множественные мелкие кисты с зернистыми шарами, отек и участки колликвационного некроза, дистрофия глиальных клеток и множественные клетки-тени головного мозга.

Рассматривая приведенное наблюдение, можно отметить, что у пациентки с синдромом Ли была описана патогномоничная МРТ картина симметричности поражения ствола мозга с нарушением витальных функций, манифестацией заболевания после года, очаговой неврологической симптоматикой, задержкой темпов психофизического развития, при скудности спектра метаболических нарушений. Эти проявления послужили основанием заподозрить наследственное демиелинизирующее заболевание головного мозга и направить на проведение молекулярно-генетического скрининга, в результате чего были обнаружены частые мутаций в гене SURF1, характерные для наследственной митохондриальной патологи, на основании чего выставлен прижизненный диагноз: «Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (синдром Ли)».

Можно отметить нетипичный острый характер клинической манифестации заболевания в период реконвалесценции после ОРВИ, что определило трудности в диагностике заболевания, а также маскирование симптоматики эпизодами респираторных инфекций. С учетом наличия у больной очаговой прогрессирующей симптоматики, имевшей место нестойкой ремиссии с уменьшением выраженности неврологической симптоматики после назначения метаболической терапии, нельзя было исключить энцефалит. Однако исследования крови и ликвора не выявили признаков воспалительной реакции.

В практическом плане важным представляется также прогредиентный характер течения заболевания с рекуррентными эпизодами легочной инфекции и резким ухудшением состояния на их фоне. Не исключено, что неоднократно рецидивирующая инфекция являлась следствием нарушения иммунного статуса, что характерно для демиелинизирующих заболеваний.

Для митохондриопатий, вызванных мутациями мтДНК, характерен полиморфизм клинических проявлений. Однако во многих случаях удается проследить взаимосвязь специфического комплекса симптомов с характером специфического генетического дефекта. Все это предполагает специфичность экспрессии тех или иных мутаций в патогенезе митохондриопатий, объясняя прогностическую ценность и важность генетической диагностики.

Мы воспринимаем дыхание как должное и не думаем о том, как сделать вдох и как выдохнуть. Но для людей с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) это, казалось бы, простое действие – сложная задача. Для повышения осведомленности об этом опасном заболевании, диагностировать которое непросто даже опытным специалистам, и оказания помощи пациентам, с 16 по 23 сентября во всем мире, включая Россию, проходит Международная неделя ИЛФ.

Идиопатический легочный фиброз – орфанное (редкое) заболевание, при котором фиброзные изменения (рубцы) и уплотнение легочной ткани препятствуют нормальной работе легких. В результате повреждения и гибели альвеол легочная ткань рубцуется и уплотняется, альвеолы не могут расшириться достаточно, что приводит к снижению количества поступающего в кровь кислорода. Заболевание, как правило, имеет неуклонно прогрессирующее течение, в результате развивается дыхательная недостаточность и наступает смерть. Пятилетняя выживаемость обычно не превышает 30%. Лишь появившаяся относительно недавно антифибротическая терапия позволяет замедлить прогрессирование и продлить жизнь пациентов с ИЛФ. Но получить антифибротическую терапию может далеко не каждый больной идиопатическим легочным фиброзом – зачастую в силу того, что он лечится от совершенно другого заболевания.

Весной этого года в России появился антифибротический препарат для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) – пирфенидон. При этом многие пациенты с ИЛФ зачастую не получают инновационной терапии, которая могла бы продлить их жизнь и повысить ее качество, не только из-за нехватки финансирования для лечения данной нозологии, но из-за недостаточного уровня осведомленности общества (и даже врачей) о заболевании. Судя по эпидемиологии, в России пациентов с ИЛФ значительно больше, чем зарегистрировано: фактически около 10-15 тысяч вместо нескольких сотен официально зафиксированных случаев. Симптомы ИЛФ встречаются при более распространенных заболеваниях, и пациенты сначала обращаются к терапевтам, кардиологам, фтизиатрам, где им часто ставится неверный диагноз и назначается неэффективная терапия.

«Диагностика ИЛФ объективно затруднена, – говорит Аверьянов Александр Вячеславович, директор ФГБУ Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, д.м.н., профессор. – С одной стороны, его симптомы: сухой кашель, одышка при физической нагрузке и легочные шумы при аускультации, напоминающие хруст целлофана – характерны для многих других респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, в силу редкости и малоизученности болезни, у большинства терапевтов и даже пульмонологов нет достаточного опыта диагностики и лечения этого заболевания. Как следствие, более чем в 50% случаев пациентам с идиопатическим легочным фиброзом первично ставят совершенно другой диагноз: пневмонию, ХОБЛ, сердечную недостаточность – и назначают терапию, которая не помогает и не может помочь, а в некоторых случаях даже вредит. С момента обращения к врачу до правильной постановки диагноза в среднем проходит более года, а за это время болезнь прогрессируют, фиброзные процессы в легких нарастают, затрудняя дыхание все больше и больше, приводя к инвалидизации и ранней смерти».

При этом некоторые исследователи утверждают, что во множестве случаев правильный диагноз бывает так и не поставлен до самой гибели пациента, из-за чего болезнь считается более редкой, чем есть на самом деле.

Следствием такой ситуации становится отсутствие выделенного финансирования, из-за чего даже пациенты с правильно поставленным диагнозом не могут позволить себе адекватную терапию. Стандартные схемы лечения ИЛФ, основанные на применении глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатиков, не позволяют эффективно бороться с данной патологией. Инновационные же препараты для антифибротической терапии не оплачиваются ни по одной из государственных программ. В результате погибают пациенты, жизнь которых можно было бы продлить: 60% диагностированных пациентов не получают лечение вовремя.

В то же время, ранняя диагностика ИЛФ и своевременное назначение антифибротической терапии позволяют приостановить течение болезни на той стадии, когда необратимые изменения легочной ткани еще не привели к значительному и трагическому ухудшению функции легких и качества жизни пациента, позволяя значительно продлить активный период жизни.

Согласно результатам крупных клинических исследований (1247 пациентов в трех исследованиях III фазы), количество пациентов с полностью сохраненной функцией легких и значительным замедлением прогрессирования через год терапии препаратом пирфенидон, было в 2,3 больше по сравнению с группой плацебо. Недавно представленные результаты открытого наблюдения пациентов с ИЛФ продемонстрировали увеличение медианы выживаемости на терапии препаратом пирфенидон до 6,9 лет. Исследования и клиническая практика в Европе, США и Японии, где пирфенидон одобрен для лечения всех взрослых пациентов с ИЛФ, показывают, что препарат существенно, то есть примерно наполовину, замедляет снижение функции легких.

«Медицинская статистика может указывать на то, что показатели заболеваемости ИЛФ в России сильно занижены в силу несвоевременной, либо ошибочной диагностики. В то время как в США идиопатическим легочным фиброзом болеют около 100 тысяч человек, а Европе – 110 тысяч, и ежегодно диагностируется еще 35 тысяч случаев, в России зарегистрированы всего несколько сотен больных с ИЛФ. Эксперты предполагают, что случаев заболевания ИЛФ в стране должно быть около 10-15 тысяч. Трагическое следствие этой статистической ошибки – недостаточное внимание к проблеме заболевании и, соответственно, недофинансирование этой нозологии», – говорит о проблемах пациентов Ирина Владимировна Мясникова, руководитель Всероссийского общества редких (орфанных) заболеваний.

Пациентские организации и врачебное сообщество заинтересованы в том, чтобы как можно больше людей знали о идиопатическом легочном фиброзе и его опасности – смертность от ИЛФ превышает смертность от большинства видов рака. Мужчинам старше 60-65 лет (женщины болеют ИЛФ значительно реже), курильщикам (актуальным или бывшим), которые страдают от кашля и одышки, следует обратиться к пульмонологу в специализированный центр для исключения ИЛФ. К сожалению, хотя инновационная терапия пока не дает возможности полного излечения от этого заболевания в данное время, при своевременном назначении необходимого препарата есть возможность значительно продлить активный период жизни и замедлить прогрессирование болезни.

Более подробная информация о заболевании доступна на сайте fibrosis.ru.

Компания «Рош»

Компания «Рош» входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и диагностики, являясь самым крупным производителем биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций и нарушений центральной нервной системы.

Компания была основана в 1896 году в Швейцарии и на протяжении 120 лет производит современные диагностические средства и инновационные лекарственные препараты для профилактики, диагностики и лечения серьезных заболеваний, делая значительный вклад в развитие мирового здравоохранения. 29 препаратов «Рош», в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и противоопухолевые препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Восемь лет подряд компания «Рош» признается лидером в сфере фармацевтики, биотехнологий и медико-биологических наук по показателям устойчивости индекса Доу-Джонса.

Представительство компании «Рош» в России было открыто в 1991 году. На территории Российской Федерации компания «Рош» успешно решает комплекс задач, направленных на повышение доступности для пациентов самых современных методов диагностики и лечения социально-значимых заболеваний, реализацию проектов по совершенствованию подготовки медицинских кадров, развитие программ клинических исследований новых лекарственных препаратов, а также трансфер технологий и локализацию производства инновационных лекарственных препаратов, что способствует оптимизации использования бюджетных средств и улучшению показателей по снижению смертности и увеличению продолжительности жизни пациентов.

За последние пять лет общий вклад компании «Рош» в экономику и систему здравоохранения Российской Федерации составил около 50 млрд рублей. В июне 2017 года компания «Рош» подписала соглашение о сотрудничестве с Первым МГМУ им. И.М. Сеченова. Сотрудничество направлено на реализацию совместных международных проектов в области прикладной и фундаментальной науки, повышение академической мобильности российских ученых, а также передачу глобального опыта «Рош» в развитии фармацевтической и медицинской промышленности.

Дополнительную информацию о деятельности компании «Рош» в России можно получить на сайте roche.ru

М.М. ЛЕПЕСОВА, Н.А. КУРМАНБЕКОВА, Э.М. ВАИСОВА, П.Р. АЙТБАЕВА, Б.А. АБДЫГАЛЫК

Казахский медицинский университет непрерывного образования, г. Алматы, Казахстан

УДК 616.8-056.7

СЛУЧАИ НАСЛЕДСТВЕННОГО МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ (СИНДРОМ ЛИ)

Митохондриальные заболевания — сложная гетерогенная группа наследственных заболеваний и патологических состояний, обусловленные нарушениями структуры, функции митохондрий и тканевого дыхания. В связи с полиорганным поражением, участием нервной и мышечной ткани, трудностью диагностики и особенностями лечения выделяют их как самыми важными разделами в детской неврологии. В данной статье рассматривается клиническое наблюдение пациента, у которого не исключается митохондриальное заболевание, а именно синдром Ли. Отмечены начальные проявления болезни, а так же результаты клинико-лабораторных и инструментальных данных, но к сожалению без подтверждения генетического анализа.

Ключевые слова: митохондриальные заболевания, синдром Ли, синдром Лея, нарушения обмена.

Синдром Ли (СЛ) или пoдоcтрая некpoтизирующая энцефаломиелопатия- pедкое пpогрессирующeе забoлевание центральной нервнoй системы, прoявляющееся в pаннем дeтскoм вoзрасте и характеpизирующeеся симптомами пoражения cерого вещества головного мoзга. [1] Распрoстраненность пpи рoждении отставляет примернo 1: 36 000 случаев [3]. Синдром Ли является генетически гетерогенным заболеванием: к его возникновению приводят мутации в генах, кодирующих белки энергетического обмена, в том числе белки комплексов I, II, III, IV, Удыхательной цепи митохондрий, которые участвуют в окислительном фосфорилировании и генерации АТФ, а также компонентов комплекса пируватдегидрогеназы. Этот синдром может наследоваться по аутосомно-рециссивному типу [6]. Синдром был открыт Денисом Ли, который в 1951 году описал и назвал данное заболевание инфантильной подострой некротической

энцефалопатией [10].Анализ данных литератур показывает, что дебют заболевания приходится на ранний детский возраст и характеризуется прогрессирующими неврологическими

расстройствами (мышечная гипотония с утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, судороги в виде миоклоний, растройства мозжечковой и экстрапирамидной систем), лактат-ацидозом и характерными нейрорадиологическими изменениями при магнитно-резонансной

томографии головного мозга.[4,7,8] Характерно постепенное ухудшение, иногда спровоцированное предшествующим

интеркуррентным заболеванием; в ряде случаев длительный период стабильности может привести к ошибочному диагнозу ДЦП, который поддается корррекции, в то время как указанный синдром приводит к дальнейшей регрессии[5]. Начало заболевания приходится на первые годы жизни, реже дебют происходит в подрстковый период.[2] В большинстве случаев неврологические расстройства появляются постепенно, в редких случаях — остро. При манифестации на первом году жизни происходит утрата ранее приобретенных психомоторных навыков, развивается диффузная мышечная гипотония, появляются нарушения вскармливания (слабость осания, отказ от еды,

необъяснимые рвоты), повышенная возбудимость или сонливость, эпилептические судороги, преимущественно миоклонического характера. При начале заболевания на 2-ом году жизни ведущими синдромами являются задержка моторного развития, мозжечковые расстройства, больные дети начинают постепенно утрачивать ранее приобретенные навыки. В последующим присоединяется генерализованные эпилептические приступы, часто развиваются дыхательные расстройства (эпизоды апноэ, особенно во время инфекционных заболеваний), наружная офтальмоплегия, спонтанный нистагм, бульбарный синдром и экстрапирамидные расстройства в виде дистонии и хореиформных гиперкинезов. [6,2] На сегодняшний день этиотропное лечение синдрома Ли отсутствует. Проводится патогенетическое и симптоматическое лечение. Терапия осуществляется энерготропными препаратами, к которым относят: кофакторы энергообмена (витамины группы В, РР, Ь-карнитин), антиоксиданты (витамины С,Е), вещества переносящие электроны (коэнзим Q, янтарная кислота). [2,9]

В данной статье приводится клинический случай пациента женского пола, у которой не исключается митохондриальное заболевание, а именно синдром Ли. Больная А., поступила в отделение в возрасте 5 месяцев с жалобами на задержку в развитии: голову не держит, вяло сосет, не переворачивается; слабость, вялость, выраженная сонливость с рождения.

Из анамнеза ребенок состоял с рождения на Д учете у невролога с диагнозом: постгипоксически ишемическое поражение ЦНС. С первого месяца жизни жалобы на снижение мышечного тонуса в обеих конечностях, снижение объема спонтанных движений. Амбулаторно проводилась НСГ -постгипоксические изменения паренхимы головного мозга. В трех месячном возрасте амбулаторно получала массаж, ЛФК, кортексин, энцефабол. Улучшений не было.

В возрасте 5 месяцев в связи с нарастанием вышеуказанных жалобв экстренном порядке была госпитализирована в отделение неврологии младшего возраста ДГКБ №2г.Алматы.

При поступлении в отделение общее состояние ребенка было тяжелой степени, обусловленное выраженной мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития. В соматическом статусе ребенка отмечены: физическое развитие ниже среднего, масса тела — 5,800кг, окружность головы -41,5см. Кожные покровы бледные, чистые, на правом боку, груди небольшие участки гипопигментации, выраженная мраморность по всему телу. Конечности на ощупь прохладные, кожная складка расправляется сразу. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Частота дыхания (ЧД) — 35 в 1 минуту. При аускультации — дыхание в легких жесткое, хрипов нет. При аускультации тоны сердца приглушены. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 140 удара в 1 минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1.0 см. Селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Стул и мочеиспускание — без патологических особенностей. Неврологический статус: ребенок вялый, сонливый, в сознании. Эмоциональная сфера резко обеднена, лицо гипомимичное, в окружающем не ориентируется. Голос тихий. На звук не реагирует. Общемозговых, менингеальных симптомов нет. Череп округлой формы. Зрачки симметричные, фотореакция снижена, слежение кратковременное;

Глазные щели полуптоз, симметричны.Корнеальный и конъюнктивальный рефлексы сохранены. Точки выхода тройничного нерва безболезненные. Слух ориентировочно не нарушен. Нистагма нет. При глотании периодически поперхивается, акт сосания слабый. Глоточный и небный рефлексы снижены. Язык в полости рта по средней линии. Фасцикуляций и фибрилляций нет. В двигательной сфере: Мышечный тонус диффузно снижен во всех конечностях. Активных движений не наблюдается. Сухожильно-периостальные рефлексы снижены, D=S. Голову не удерживает, не сидит, не переворачивается. Из анамнеза жизни: Ребенок от 9-й беременности, 3-х родов.

2001г — первый выкидыш на 3 мес беременности; 2002г — роды доношенная беременность- мальчику

13 лет; 2004г — аборт ; 2005г аборт; 2007г — аборт; 2008г — роды ребенку 7 лет мальчик; 2010г — аборт; 2012г — аборт; 2015г — данная беременность. Состояла на учете с 14 недели, беременность на фоне анемии к концу беременности, УПБ в 1 триместре.роды физиологические путем в сроке 3839 недель. Вес при рождении 2842, рост 50см. Слабость родовой деятельности, со слов мамы «давили на живот». Двукратное обвитие пуповины вокруг шеи. Сразу не закричала, к груди приложили ч/з 10 мин. Прививки: БЦЖ, в роддоме. В динамике на третий день госпитализации состояние ребенка ухудшилось — наросла вялость, диффузная мышечная гипотония, появились нарушения дыхания в виде длительного приступа апноэ с брадикардией в связи с чем ребенок был переведен в ОРИТ на аппарат ИВЛ. А также в анализах отмечалось нарастание лактата до 6.8 ммоль/л. Объективно: состояние тяжелое, нестабильное, сознание сомнолентное. Самостоятельное дыхание малоэффективное, ведется респираторная поддержка в принудительном режиме. Кормление через назогастральный зонд. Глаза открывает, взгляд не фиксирует, зрачки симметричные, фотореакция снижена. Глотательный, небный и глоточный рефлексы снижены. Спонтанная активность отсутствует, мышечный тонус снижен до атонии, сухожильные рефлексы не вызываются. В динамике состояние нестабильное, тяжелое, периодически впадал вкому 1 стадии, отмечалось повышение лактата до 8,2 ммоль/л, а также присоединились судороги миоклонического характера.

Результаты стационарных обследований: 1.ОАК, Ликворограмма без особенностей.

2. Биохимический анализ крови: гиперлактатемия.

3.КТ головного мозга от 20.09.2015г- множественные петрификаты в субкортикальных областях. Атрофически — дегенеративные изменения вещества головного мозга. Митохондральная энцефаломиопатия. На МРТ головного мозга кистозно-атрофические изменения больших полушарий головного мозга.

4. ЭЭГ от 03/10/15: Эпилептиформная активность преимущественно по височным отведениям с отсутствием клинического кореллята приступа. Грубая задержка биоэлектрической активности головного мозга.

5. ЭНМГ от 09/10/15: Аксональное поражение n. tibialis и n. рeroneus, электрическое "молчание" IV тип, свидетельствующее за центральный характер повреждения.

6.ЭКГ от 13/10/15: Выраженная синусовая тахикардия. ЧСС 176-166 в минуту. ЭОС отклонена вправо. Повышена электрическая активность

желудочков. Нарушены процессы реполяризации в миокарде желудочков.

7. ЭхоКГ от 30/10/15: Гипертрофия задней стенки левого желудочка, МЖП. Сократимость миокарда ЛЖ удовлетворительная.

8. Было предположено наличие митохондриального заболевания (результат молекулярно-генетического исследования в работе).

Консилиум в составе зав. каф.детской неврологии КазМУНО проф. Лепесовой М. М., сотр. кафедры, гл. врача Аязбекова Е. А., и. о. зам. гл. вр. Ахенбековой А. Ж., зав. ОРИТ Абильдаева С, Т., зав. отд. неврологии

Худайбердиевой Г. К. от 26/11/15: История болезни проконсультирована в рамках 7 Международной конференции детских неврологов Центрально-Азиатских стран, г. Астана (проф. Паркер А., Великобритания, проф. Фортиш Р., Великобритания, проф. Бембеева Р., Россия) — у ребенка имеет место митохондриальная патология. Прогноз серьезный. Лечение симптоматическое.

Назначено лечение: антиоксиданты, кофакторы энергообмена, антибактериальное,

противосудорожное, симптоматическое лечение. На фоне лечения состояние больной не улучшилось, ребенок в коме 2, на ИВЛ. Таким образом, учитывая данные анамнеза и обследований можно заключить, что имеет место метаболическая некротическая энцефалопатия (синдром Ли), которая сопровождается лактат-ацидозом, прогрессирующим поражением белого и серого вещества головного мозга (кисты, кальцинаты, атрофия, демиелинизация), клинически — мышечная гипотония, слабость, вялость, задержка в развитии, сопутствующая бронхолегочная патология. Выводы: Данный клинический случай свидетельствует о возможном синдроме Ли, ранний

дебют которого произошел с прогрессирующим поражением нервной и мышечной систем, изменением показателей лактата в крови. Для подтверждения диагноза необходимы консультация врача-генетика и проведение молекулярно-генетического обследования.

Диагноз митохондриальных заболеваний является одним из самых трудных в детской неврологии. Ранний дебют, полиморфизм клинических проявлений, обязательное поражение нервной и мышечной тканей позволяют заподозрить синдром Ли, но окончательно подтвердить диагноз можно только проведя молекулярно-генетическое обследование. Подтвержденный диагноз позволяет выявить носителя данной патологии в семье и использовать методы пренатальной диагностики при следующих беременностях.

В рассмотренном клиническом наблюдении предоставлена клиническая семиотика больного синдромом Ли. Особое внимание уделено начальным проявлениям, что имеет особое значение для практикующего врача невролога.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Загоскин П.П., Хватова Е.М. Митохондриальные болезни — новая отрасль современной медицины // Вопросы медицинской химии. — 2002. — Т. 48. — С. 321-336.

2 Сухоруков В.С. «Очерки митохондриальной патолгии». — М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2011. — 328 с.

3 Barkovich AJ: Toxic and metabolic brain disorders // In:Pediatric Neuroimaging. — New York: Raven Press, 1995. — Р. 55106.

4 Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития у детей. — М.: Медицина, 2001. -С. 80-116.

5 Колин Кэннеди «Клинические вопросы детской неврологии первого года жизни» // Информационная основа. -2010. — С. 326-327.

6 Цыганкова П.Г. , Михаилова С.В., Захарова Е.Ю., Пичкур Н.А., Илина Е.С., Николаева Е.А., и др. «Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене SURF1: Клинические и молекулярно-генетические особенности» // Журнал Неврологии и психиатрии. — 2010. — №1. — С. 25-32.

7 Феничел Джеральд М. Педиатрическая неврология. Основы клинической диагностики: пер.:с англ. — М.: Медицина, 2014. — С.224-225.

8 Rahman S., Blok R., Dahl H.H., Danks D.M., Kirby D.M., Chow C.W. Leigh et al. syndrome: clinical futures and biochemical and DNA abnormalities // Annalsofneurology. -1996. — №39(3). — P. 343-351.

9 Педиатрия: Национальное руководство: в 2т. -М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. -Т.1. -С.231-233.

10 John MenkesH: Textbook of Child Neurology. 5th Edition. Williams and Wilkins. — London: 1995. — 850 р.

М.М.ЛЕПЕСОВА, Н.А.КУРМАНБЕКОВА, Э.М.ВАИСОВА, П.Р.АЙТБАЕВА, Б.А. АБДЫГАЛЫК

Цазацмедициналыц уздказ быт беру университетi Алматы ц, Цазацстан

Т¥К;ЫМ ЦУАЛАЙТЫН МИТОХОНДРИЯЛЬЩ АУРУДЫН, КЛИНИКАЛЬЩ ЖАFДАЙЫ

(ЛИ СИНДРОМЫ)

Тушн: Митохондриялы; аурулар — митохондридщ курылымы, ;ызметшщ жэне тшдж тыныс алу бузылыстарына непзделген ту;ым куалайтын аурулар мен патологиялы; жагдайлардын, KYрделi гетерогендi тобы. Бул ауру кептеген агзаларды, ЖYЙке ЖYЙесi мен булышы; ет тшш за;ымдайтындыгына, диагностикалаудын, ;иындыгына жэне емдеудщ ерекшелжтерше байланысты балалар неврологиясынын, ман,ызды белiмi болып табылады. Берiлген ма;алада митохондриалды ауру, сонын, iшiнде Ли синдромы ба;ыланган наукастыц клиникалы; жагдайы карастырылады. Аурудын, алгаш;ы керiнiстерi, сонымен катар, клинико-зертханалы; жэне аспапты; зерттеулердщ нэтижелерi бай;алган, бiрак; екiнiшке орай генетикалы; талдау жасалынбаган. ТYЙiндi сездер: митохондриалы; аурулар, Ли синдромы, Лей синдромы, зат алмасу бузылыстары.

M. LEPESOVA, N. KURMANBEKOVA, E. VAYSOVA, P. AITBAYEVA, B. ABDYGALYK

Kazakh Medical University of Continuing Education

CLINICAL CASEOF LEIGH SYNDROME

Resume: Mitochondrial disease is a complex heterogeneous group of multi-system diseases of interest to the study, which grows steadily. In connection with multiple organ damage, the participation of nervous and muscular tissues, the difficulty of diagnosis and specific features of treatment you can distinguish it as one of the most important parts neuropediatrics. This article discusses clinical observation of patient with Leigh syndrome. Marked the initial manifestations of the disease, which is of special importance for the practitioner. Keywords: mitochondrial disease, Leigh syndrome.

НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ФОРМА ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

М.М. ЛЕПЕСОВА, Б.Д. МЫРЗАЛИЕВА, Д.Е. АХМЕТОВА, Ю.А. ФЕДЯНИНА

Кафедра детской неврологии с курсом медицинской генетики. Казахский медицинский университет непрерывного образования г. Алматы, Казахстан

УДК 616-009.53

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) — сборная группа заболеваний с прогрессирующим нарушением функции скелетных мышц невоспалительного характера, отличающиеся различными типами наследования, вариабельностью сроков начала и темпа нарастания симптомов, разными формами поражения мышц, а также другими признаками. В статье приведены: патогенез заболеваний, краткая общая клиническая и лабораторно-инструментальная характеристика ПМД. Подробно освещены вопросы дифференциальной диагностики различных форм ПМД. В качестве примера недифференцированной формы приведен случай пациента Е., мальчика 10 лет с характерной клинической картиной ПМД Дюшенна, но с отрицательным результатом генетического исследования. Отображены данные анамнеза и неврологического статуса пациента, рассмотрены механизмы патогенеза и генных мутаций, основные клинические и лабораторно-инструментальные признаки псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна, изучены и представлены возможные причины отрицательных результатов молекулерно-генетических исследований. Приведена таблица клинической дифференциальной диагностики ПМД Дюшенна и других форм мышечных дистрофий. В статье дано сравнительное описание результатов молекулярно-генетического исследования 2-х детей с подозрением на ПМД Дюшенна и проанализирована родословная пробанда. В заключении для уточнения диагноза рекомендовано проведение углубленного генетического исследования и дополнительных методов диагностики.

Ключевые слова: псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшена, молекулярно-генетическое исследование, прогрессирующие мышечные дистрофии.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) -сборная группа заболеваний с прогрессирующим нарушением функции скелетных мышц невоспалительного характера, отличающиеся различными типами наследования, вариабельностью сроков начала и темпа нарастания симптомов, разными формами (первичной топографией) поражения мышц, а также другими признаками. Клиническая картина ПМД складывается из нарастающих атрофий скелетных мышц и парезов [1,2]. В связи с медленным прогрессированием и неравномерностью поражения (страдают отдельные мышечные группы и участки мышц) создаются условия для относительной компенсации двигательных расстройств: больные длительное время сохраняют трудоспособность и возможность к самообслуживанию, прибегая к ряду характерных вспомогательных движений: встают «лесенкой», при подъеме по лестнице пытаются поднять ногу руками [3]. Постепенно угасают сухожильные рефлексы. Чувствительность и координация движений при этом

не нарушены. Функции тазовых органов всегда сохранены [2,3]. Нередко наблюдается поражение внутренних органов, чаще сердца. При электоронейромиографии (ЭНМГ) выявляются снижение амплитуды потенциалов при достаточной их частоте, а также укорочение и полифазный характер потенциалов действия двигательных единиц [1,2,3]. Биохимические методы исследования позволяют обнаружить повышение активности мышечных ферментов в сыворотке, наиболее специфичного — креатинфосфокиназы (КФК). Для некоторых мышечных дистрофий характерны псевдогипертрофии икроножных мышц [4]. Ниже приводится дифференциальная диагностика прогрессирующих мышечных дистрофий, для которых данный симптом является патогномоничным.

Псевдогипертрофическая миодистрофия

Дюшенна.

По данным литературных источников псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшенна

Диагностика. При МРТ головного мозга обнаруживают кортикальную и субкортикальную атрофию, множественные кистозные изменения в перивентрикулярном белом веществе. Диагноз подтверждают выявлением повышенной экскреции гепарансульфата с мочой и определением активности ферментов (в фибробластах, лейкоцитах крови), а также при помощи ДНК-анализа.

Профилактика и лечение. Эффективных методов не разработано. Проводится симптоматическая терапия. Возможна пренатальная диагностика биохимическими или молекулярно-генетическими методами.

Ганглиозидозы — заболевания, при которых накопление липидных включений происходит преимущественно в ядрах нейронов.

GMj-ганглиозидоз — аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание, возникающее в результате снижения активности фермента β-галактозидазы. Недостаточность фермента приводит к нарушению распада в лизосомах ганлиозида Gm1 (важного компонента мембран нейронов) и кератансульфата (компонента гликозаминогли- канов экстраклеточного матрикса хрящевой ткани). Ген картирован на хромосоме 3р21-р14.2.

На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на 3 клинических формы. Различают острую инфантильную (тип 1), позднюю инфантильную/ювенильную (тип 2) и взрослую/хроническую (тип 3) формы. Течение заболевания — неуклонно прогрессирующее.

Инфантильная форма. В большинстве случаев после короткого, относительно нормального периода развития, обычно в 3-6 мес (реже — сразу после рождения) возникают первые симптомы заболевания. Манифестными симптомами в неонатальный период являются диспепсия (отказ от еды, слабость сосания, отрицательная весовая кривая, срыгивания), генерализованный или локальный отек конечностей, гипертрихоз, диффузная мышечная гипотония. В дальнейшем происходит регресс пси- хомоторного развития, диффузная мышечная гипотония трансформируется в мышечную ригидность, также выявляются сухожильная гиперрефлексия, гипотрофия, патологические рефлексы, высокие старт-рефлексы на звуковые раздражители, судороги, бульбарно-псевдобульбарный синдром, корковая глухота и слепота. В первые месяцы жизни формируются дизморфические черты лица (западение спинки носа, удлиненный фильтр, гирсутизм в области лба и шеи, гипертрофия десен, макроглоссия, глубоко посаженные глаза) и скелетные дисплазии по типу множественного дизостоза, а также атрофия межкостных мышц. Перечисленные нарушения имеют разную степень выраженности. На втором полугодии жизни, как правило, развивается гепатоспленомегалия, иногда — асцит. В 50% случаев отмечается макулодистрофия по типу «вишневой косточки».

Что провоцирует развитие синдрома

Подострая некротизирующая энцефаломиопатия развивается вследствие нехватки ферментов, отвечающих за формирование энергетического обмена в организме.

Недостача ферментов возникает на фоне неправильного метаболизма пировиноградной кислоты и дефектов миграции электронов в респираторные цепи. Также синдром Ли возникает по следующим причинам:

• генетическая детерминанта;
• наличие новообразований в мозжечке, глиоз и пролификация сосудов;
• компликация дегенеративных заболеваний ЦНС;
• мутация генов на фоне неправильной работы митохондрий;
• воспалительные процессы в сосудах;
• отмирание нейронов и структурных частиц мозга;
• ранее перенесенные инфекции и вакцинации.

Формы протекания болезни

Для синдрома Лея свойственно чаще всего подострое или хроническое протекание, которое влечет за собой смертельный исход. Гораздо реже болезнь протекает по форме острой энцефалопатии.

При стремительной форме развития заболевания настает апоплексия респираторного центра, что приводит к смерти.

Существуют мягкие формы течения болезни, сопровождающиеся замедлением психомоторного онтогенеза.

При любой форме болезни, протекание ее вариабельно. После стремительного клинического ухудшения наступают кратковременные улучшения.

Симптоматика синдрома

Для каждой формы болезни Лея характерна своя клиническая картина. Подострая форма энцефаломиопатии проявляется следующими признаками:

• мышечная слабость, переходящая в гипертонус;
• общая слабость организма;
• признаки пирамидной и экстрапирамидной дефицитности;
• молочно-кислый ацидоз;
• периодические вспышки миоклонии;
• кардиомиопатия;
• атаксия и тремор конечностей;
• гиповентиляция;
• понижение сухожильных рефлексов.

При быстрой и прогрессирующей форме протекания синдрома возникают такие симптомы:

• клонические и тонические судороги;
• атаксия;
• омертвение зрительного нерва;
• спастические парезы;
• редкие эпилептические приступы;
• центральная скотома;
• стремительное слабоумие.

Общая клиническая характеристика для всех форм синдрома Лея:

• недомогание, тошнота и рвота;
• сонливость и пониженная внимательность;
• падение аппетита или полное его отсутствие;
• быстрая утомляемость и нарушение сознания;
• прогрессирующее убавление массы тела;
• инволюция зрительного нерва;
• расстройство координации;
• дистрофическая миотония;
• дрожание конечностей;
• неправильный акт глотания.

Комплекс диагностических процедур

Для установления диагноза Лея применяются следующие методы исследований и берутся такие анализы:

1. МРТ головного мозга. Данный вид исследования позволяет выявить характерные для болезни нарушения: поражение ствола мозга с обеих сторон, пертурбация ткани головного мозга, появление липидных включений.
2. ЭКГ. Определяется деривация (смещение) электрической оси вправо. Также выявляется синусовая тахикария и понижение вольтажа.
3. Биохимическое исследование крови. Определяется наличие лактата-ацидоза (из-за накопления в крови обильного количества молочной и пировиноградной кислоты). С помощью данного исследования выявляется повышенный уровень кетоновых тел.
4. Проведение электроэнцефалографии. По ее результатам определяются фокальные проявления эпилептической активности.
5. Морфологические исследования. Обнаруживаются изменения вещества мозга: страдают таламус, подкорковые узлы, зрительный нерв, выявляются симметричные очаги некроза.

Помимо вышеперечисленных методов диагностики, проводятся и вспомогательные исследования:

1. Осмотр окулиста. Выявляется отмирание зрительного нерва и конгенитальное недоразвитие.
2. Осмотр кардиолога и кардиохирурга. При проведении этого осмотра можно определить увеличение ствола легочной артерии и дефицитность двухстворчатого клапана.
3. Электромиография. Устанавливается миопатичекоое поражение двигательной единицы.

Лечение и прогноз

Лечение некротизирующей энцефалопатии не всегда возможно. Если заболевание переходит в хроническую форму, то летальный исход неизбежен.

Целью лечения является улучшение состояния центральной нервной системы. Для этого назначаются медикаменты, в состав которых входит витамин В1. Также назначаются антибиотики, лучшими из которых являются Ампициллин и Биотин. При медикаментозной терапии необходимо соблюдать диету, при которой можно употреблять не более 1 грамма белка в сутки.

В группе риска находятся лица, имеющие наследственную предрасположенность к данной болезни и дети, возрастом до трех лет. При не предоставлении медицинской помощи, болезнь заканчивается смертельным исходом. Средняя продолжительность жизни с момента заболевания составляет пять лет.

Профилактические меры

Профилактика заболевания заключается в своевременной терапии болезней ЦНС и заболеваний, которые оказывают влияние на центральную нервную систему. Также необходимо рациональное питание и вести здоровый образ жизни.

На сегодняшний день, известен первый эффективный метод предотвращения синдрома Ли, заключающийся в рождении ребенка «от трех родителей», с применением митохондрий донорских клеток.

Действенность данного метода профилактики доказана в конце 2016 года и пока что на практике почти не используется.