Генетический анализ на синдром жильбера

Синдром Жильбера (Syndrome Gilbert) — над этим генетическим заболеванием печени ученые бьются уже не один десяток лет. Проявляется в виде:

• роста в крови уровня билирубина,
• болезни Боткина,
• других специфических симптомах.

В плохом варианте это наследственное заболевание не лечится, а в хорошем — поддерживается в продолжительной ремиссии медицинскими препаратами.

Что такое синдром Жильбера (негемолитическая семейная желтуха)?

Один из составляющих человеческой крови — билирубин, появляется в следствие распада эритроцитов, и одновременно выполняет функцию одного из окрашивающих элементов желчи.

Что это такое Синдром Жильбера простыми словами? Заболевание печени, которое носит наследственный характер.

Виды билирубина:

• прямой. Формируется печенью из непрямого гемоглобина.
• непрямой. Формируется из гемоглобина крови через ретикуло-эндотекльную систему.

Суммарный показатель билирубина носит название общий. При синдроме Жильбера, общий показатель билирубина значительно отличается от нормы. Что интересно, остальные показатели анализов крови, остаются в ее пределах. В основном диагноз ставят в возрасте от 3 до 12 лет. Девочки подвергаются заболеванию втрое реже мальчиков.

s/images/lazy_placeholder.gif">

Причины возникновения синдрома Жильбера

У человека в наличии две копии гена, которые непосредственно влияют на появление синдрома Жильбера. Самая часто встречающаяся ситуация — один искаженный ген. Уровень билирубина, у людей с таким отклонением, может постоянно колебаться, но признаки желтушности при этом не будут выражены. Если у пациента два искаженных гена, то гарантированно наличие негемолитической семейной желтухи.

Основные причины заболевания:

• мутация гена, который участвует в выработке билирубина;
• осложнение базового состояния организма (при наличии заболевания) побочными факторами, такими как резкое голодание, нервное напряжение, вредные привычки или перенесенные вирусные инфекции;
• прием лекарств, связанных с активацией фермента — глюкуронилтрансферазы (парацетамол, аспирин, кофеин, левомитицин).

Клиническая классификация заболевания

Клиническая классификация болезни Жильбера в зависимости:

1. От ассоциации с заболеваниями:
   • с эссенциальным дрожанием;
   • без эссенциального дрожание.
   
   
2. От течения болезни:
   • желтушный;
   • диспепсический;
   • скрытый;
   • астеновегетативный.
3. Генотипа:
   • гетерозиготное носительство;
   • гомозиготное носительство.
4. Состояния нейтрализующей функции печени:
   • с сохраненной функцией;
   • со сниженной функцией.
5. По происхождению:
   • врожденная — прогрессирует без возбуждающих факторов;
   • манифестирующая — возникает как следствие после перенесенной вирусной инфекции.
6. По характеру течения:
   • обострение;
   • ремиссия.

Чем опасен синдрома Жильбера?

Обычная форма этого заболевания не несет опасности для жизни человека. Основную опасность несут:

• генетика,
• предрасположенность.

Носитель синдрома Жильбера передаст его по наследству своим детям.

Наследственность является главным показателем проявления этого заболевания. В запущенной и осложненной форме синдрома возможно проявление гепатоза печени — заболевание, связанное со сбоем выработки в печени определенных ферментов.

Симптомы и признаки болезни Жильбера

Треть больных подвержены окрашиванию кожи и глаз в желтый цвет — это единственный признак заболевания. Есть специалисты, которые учитывая то, что другие признаки отсутствуют, предлагают вывести болезнь из разряда соматических патологий и отнести к отклонениям, к которым организм приспособился и нормально работает.Выделяют следующие признаки и симптомы синдрома Жильбера:

1. Расстройства в работе желудочно-кишечного тракта:
   • горечь во рту;
   • тяжесть в желудке;
   • газы;
   • проблемы с аппетитом;
   • увеличение печени;
   • изжога, тошнота, рвота;
   • потемнение мочи и обесцвечивание стула;
   • диарея или затрудненное опорожнение кишечника.
2. Неврологические нарушения:
   • проблемы со сном;
   • головная боль, головокружение;
   • дрожание конечностей;
   • апатия, слабость, нервозность;
   • панические атаки.
3. Прочие признаки:
   • отечность;
   • гипотензия;
   • кожный зуд;
   • повышенное потоотделение;
   • учащенное сердцебиение;
   • боль в мышцах и суставах;
   • озноб;
   • затрудненное дыхание, одышка.

Нехарактерные признаки лечат путем купирования неприятных ощущений.

Методы диагностики болезни

Поскольку диагноз ставится в раннем возрасте, лечение проводит врач — педиатр.Этапы диагностического процесса:

1. Сбор сведений о больном (перенесенные заболевания, принимались ли лекарственные препараты, не было ли травм или хирургических операций).
2. Визуальный осмотр.
3. Лабораторные анализы:
   • крови (общий, биохимический состав, на свертываемость, на содержание билирубина при синдроме Жильбера);
   • мочи.
   
   
4. Исследования для обнаружения вызывающего фактора:
   • анализ на гепатит;
   • генетический анализ на синдром Жильбера.
5. Функциональная диагностика:
   • УЗИ всех органов брюшной полости;
   • КТ и МРТ печени;
   • измерение эластичности печени для обнаружения пораженных тканей.
6. Биопсия печени.

Не всегда для постановки диагноза нужны все методы. Зачастую врачу — педиатру достаточно:

• совокупности всех проявлений болезни,
• анализа крови.

Если симптоматика неточна, врачу потребуются дополнительные анализы.

Чтобы наблюдать за протеканием болезни и изучать реакции на медикаменты, пациенту необходимо регулярно проходить диагностические процедуры. Своевременно проведенные диагностические процедуры уменьшат выраженность симптоматики, и ограничит риск осложнений.

Лечение болезни Жильбера

Лечение медикаментами

Препараты, которые прописываются пациентам, направлены на то, чтобы защитить печень и устранить симптомы желтухи.

Основные препараты:

• барбитураты;
• желчегонные средства;
• гепатопротекторы;
• энтеросорбенты;
• диуретики;
• альбумин;
• противорвотные.

Народная медицина

Самый распространенный способ лечения «бабушкиными» методами — замена обычного чая на травяной отвар. Травы, которые можно заваривать:

• расторопша;
• ягоды шиповника;
• рыльца кукурузы;
• барбарис;
• цветы календулы.

Диета и питание при синдроме Жильбера

Болезнь или синдром Жильбера излечить полностью невозможно, но, чтобы обострения были минимальны, а ремиссия продлилась дольше, пациенту потребуется установить определенный образ жизни. План питания — основа в составлении терапии. Разрабатывается специальное диетическое меню. Диеты для интенсивного похудения или набора мышечной массы полностью исключаются. Кроме прочего пациент должен:

• избегать стрессовых ситуаций и нервных перегрузок,
• придерживаться режима дня,
• исключить силовые виды спорта.

Можно также рассмотреть следующие виды диет:

• диетический стол № 5;
• медицинский стол № 8;
• лечебный стол № 9.

Определение и причины возникновения

Болезнь Жильбера была определена в начале ХХ века. Сейчас ее называют доброкачественная гипербилирубинемия. Связаны патологические изменения с аутосомно-рецессивными дефектами гена, при котором в печени возникает дефицит фермента. При его участии которого билирубин связывается с глюкуроновой кислотой. Вследствие такого нарушения определенная часть билирубина из крови не захватывается, что приводит к повышению его уровня и появлению гипербилирубинемии. Внешне у человека это проявляется симптомами желтухи.

Печень при макроскопическом исследовании не подвергается изменениям. А вот при исследовании на гистологию в биоптате заметны пигментные отложения золотистого цвета, отмечается ожирение органа, белковое истощение гепатоцитов, фиброз. На ранних сроках развития патологии болезнь себя не проявляет, но при прогрессировании заболевания печень неизменно сигнализирует о нарушениях.

Встречаемость патологии в европейских странах невысока – в среднем около 2-3 процентов, но среди жителей африканского континента синдромом Жильбера страдает четверть населения. Преимущественно его имеют мужчины, а диагноз ставят в молодом возрасте (до тридцати лет), из-за чего наследственная  патология получила второе название ювенильная перемежающаяся желтуха. Заболевание на продолжительность жизни пациентов не влияет.

Диагностика

Для того, чтобы определить патологию, проводится целый комплекс анализов. При анализе на синдром Жильбера важно не только установить само наличие генного дефекта, но и определить, как повлияло заболевание на организм и в каком состоянии в данный момент находится печень. С этой целью диагностика предполагает ряд анализов.

Генный маркер на дефект

Чтобы предположить передачу патологии будущему поколению, необходимо сделать генетический анализ супружеской паре. Генетики помогут определить наличие носительства «дефектного» гена, а также установить возможность рождения нездорового потомства. Для этого делается специальный анализ.
о расшифровка позволяет установить: если у обеих родителей есть носительство синдрома Жильбера, то диагностика показывает следующие результаты: в 50% случаев рождается ребенок – носитель этого гена, в 25% — ребенок с болезнью Жильбера и в остальных 25% рождается абсолютно здоровый ребенок. Если один из родителей является больным этой болезнью, а второй родитель абсолютно здоров, то все дети, рожденные от такого брака, будут носителями синдрома Жильбера.

Общий анализ крови

Общий анализ крови, как правило, не изменен. Изредка повышается уровень гемоглобина (до 160 ед.), а также у части пациентов удается диагностировать ретикулоцитоз.

Биохимический анализ крови

Биохимический анализ крови позволяет увидеть расширенные показатели жизнедеятельности организма. В частности, врачи обращают внимание на следующие показатели:

Гемотест

Для подтверждения патологии проводится специфический гемотест:

Благодаря тесту можно в значительной степени подтвердить предварительный диагноз.

Другие методы исследования

Чтобы определить наличие синдрома Жильбера, аппаратные исследование не помогут, т.к. его признаки ими не диагностируются.  Но результаты оказываются чрезвычайно важными для оценки тех нарушений, которые уже произошли в организме больного, в частности – в печени.

Как правило, все результаты анализов, говорящие и нормальности печени и  генетический анализ крови, подтверждающий наличие патологии, и позволяют поставить диагноз. Если же диагностика говорит о серьезных изменениях в печени, то причину желтухи необходимо искать в другом. Также расшифруйте результат в другом учреждении, возможно, есть существенные погрешности в методике проведения исследования.

Лечение

Лечение заболевания, как правило, не требуется. Врачи пришли к выводу, что синдром Жильбера не столько истинная патология организма, сколько его индивидуальная особенность, поэтому необходимо жить с этим, но контролировать свое здоровье и помогать организму в период обострения.  В это время пациентам назначают стол № 5, можно принимать Люминал, Синклит, Флумецинол. При значительной слабости показан постельный режим, ограничение тяжелого физического труда. Можно пить витамины, увеличить количество воды, потребляемой в сутки.

Причины

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, обусловленное дефектом гена, расположенного во второй хромосоме и отвечающего за выработку печеночного фермента – глюкоронилтрансферазы. Непрямой билирубин связывается в печени благодаря этому ферменту. Его избыток приводит к гипербилирубинемии (повышенному содержанию билирубина в крови) и, в результате, к желтухе.

Выделены факторы, которые вызывают обострение синдрома Жильбера (желтухи):

• инфекционные и вирусные заболевания;
• травмы;
• менструация;
• нарушение диеты;
• голодание;
• инсоляция;
• недостаточный сон;
• обезвоживание;
• чрезмерная физическая нагрузка;
• стрессы;
• прием некоторых лекарств (рифампицин, левомицетин, анаболические препараты, сульфаниламиды, гормональные препараты, ампициллин, кофеин, парацетамол и другие);
• употребление алкоголя;
• оперативное вмешательство.

Симптомы болезни Жильбера

У трети больных патология никак себя не проявляет. Повышенное содержание билирубина в крови отмечается с рождения, но поставить этот диагноз младенцам затруднительно из-за физиологической желтухи новорожденных. Как правило, синдром Жильбера определяется у молодых мужчин в возрасте 20-30 лет во время обследования по другому поводу.

Основным признаком синдрома Жильбера является иктеричность (желтушность) склер и, иногда, кожных покровов. Желтуха в большинстве случаев носит периодический характер и имеет легкую степень выраженности.

Около 30% больных в период обострения отмечают следующие симптомы:

• боли в правом подреберье;
• изжога;
• металлический вкус во рту;
• потеря аппетита;
• тошнота и рвота (особенно при виде сладких продуктов);
• метеоризм;
• чувство переполненного живота;
• запоры или диарея.

Не исключаются и признаки, характерные для многих заболеваний:

• общая слабость и недомогание;
• хроническая усталость;
• затрудненная концентрация;
• головокружение;
• учащенное сердцебиение;
• бессонница;
• озноб (без повышения температуры);
• мышечные боли.

Часть больных жалуется на расстройства в эмоциональной сфере:

• депрессию;
• склонность к асоциальным поступкам;
• беспричинный страх и панику;
• раздражительность.

Эмоциональная лабильность связана, скорее всего, не с повышенным билирубином, а с самовнушением (постоянная сдача анализов, посещение различных клиник и врачей).

Диагностика

Подтвердить или опровергнуть синдром Жильбера помогают различные лабораторные исследования:

• общий анализ крови — в крови отмечаются ретикулоцитоз (повышенное содержание незрелых эритроцитов) и анемия легкой степени — 100-110 г/л.
• общий анализ мочи — отклонений от нормы нет. Наличие в моче уробилиногена и билирубина свидетельствует о патологии печени.
• биохимический анализ крови — сахар в крови — в норме или несколько снижен, белки крови — в пределах нормы, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ — в норме, тимоловая проба отрицательная.
• билирубин в крови — в норме содержание общего билирубина равно 8,5-20,5 ммоль/л. При синдроме Жильбера отмечается повышение общего билирубина за счет непрямого.
• свертываемость крови — протромбиновый индекс и протромбиновое время — в пределах нормы.
• маркеры вирусных гепатитов — отсутствуют.
• УЗИ печени.

Возможно некоторое увеличение размеров печени во время обострения. Синдром Жильбера нередко сочетается с холангитом, камнями в желчном пузыре, хроническим панкреатитом.

Также рекомендуется исследовать функции щитовидной железы и провести анализ крови на сывороточное железо, трансферрин, общую железосвязывающую способность (ОЖСС).

Кроме того, для подтверждения диагноза проводят специальные пробы:

• Проба с голоданием. 
  Голодание в течение 48 часов или ограничение калорийности пищи (до 400 ккал в сутки) приводит к резкому повышению (в 2-3 раза) свободного билирубина. Несвязанный билирубин определяется натощак в первый день пробы и через двое суток. Увеличение непрямого билирубина на 50-100% говорит о положительной пробе.
• Проба с фенобарбиталом.
  Прием фенобарбитала в дозе 3мг/кг/сут в течение 5 дней способствует снижению уровня несвязанного билирубина.
• Проба с никотиновой кислотой.
  Внутривенная инъекция никотиновой кислоты в дозе 50 мг приводит к увеличению количества несвязанного билирубина в крови в 2-3 раза на протяжении трех часов.
• Проба с рифампицином. 
  Введение 900 мг рифампицина вызывает увеличение непрямого билирубина.

Также подтвердить диагноз позволяет чрезкожная пункция печени. Гистологическое исследование пунктата показывает отсутствие признаков хронического гепатита и цирроза печени.

Другим дополнительным, но дорогостоящим исследованием является молекулярно-генетический анализ (кровь из вены), при помощи которого определяется дефектная ДНК, участвующая в развитии синдрома Жильбера.

Лечение синдрома Жильбера

Специфического лечения синдрома Жильбера не существует. Контроль состояния и лечение больных осуществляет гастроэнтеролог (в его отсутствие — терапевт).

Диета при синдроме

Рекомендуется пожизненное, а в периоды обострения — особенно тщательное, соблюдение диеты.

Исключаются:

• сладкая пища;
• выпечка;
• жирные кремы;
• шоколад.

В питании должны преобладать овощи и фрукты, из круп предпочтение отдается овсяной и гречневой. Разрешается обезжиренный творог, до 1 яйца в день, неострые твердые сорта сыров, сухое или сгущенное молоко, небольшое количество сметаны. Мясо, рыба и птица должны быть нежирных сортов, противопоказано употребление острых продуктов или пищи с консервантами. От алкоголя, особенно крепкого, стоит отказаться.

Показано обильное питье. Черный чай и кофе желательно заменить зеленым чаем и несладким морсом из кислых ягод (клюква, брусника, вишня).

Прием пищи — не реже 4-5 раз в день, умеренными порциями. Голодание, как и переедание, может привести к обострению синдрома Жильбера.

Кроме того, пациенты с данным синдромом должны избегать пребывания на солнце. Важно сообщать медикам о наличии данной патологии для того, чтобы лечащий врач смог подобрать адекватное лечение по любому другому поводу.

Медикаментозная терапия

В периоды обострения назначается прием:

• гепатопротекторов (эссенциале форте, карсил, силимарин, гептрал);
• витаминов (В6);
• ферментов (фестал, мезим);

Показаны также короткие курсы фенобарбитала, который связывает непрямой билирубин.

Для восстановления кишечной перистальтики и при выраженной тошноте или рвоте используют метоклопромид (церукал), домперидон.

Прогноз

Прогноз при синдроме Жильбера благоприятный. При соблюдении диеты и правил поведения продолжительность жизни таких пациентов не отличается от продолжительности жизни здоровых людей. Более того, ведение здорового образа жизни способствует ее увеличению.

Осложнения в виде хронического гепатита и цирроза печени возможны при злоупотреблении алкоголем, чрезмерном увлечении «тяжелой» пищей, что вполне возможно и у здоровых людей.

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Чаще встречается у мужчин. Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Заболевание характеризуется умеренным интермиттирующим повышением билирубина в крови (не более 80-100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции), остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы – в пределах нормы. Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 50 мкмоль/л.  Повышение уровня билирубина при БЖ провоцируется значительными физическими и психоэмоциональными нагрузками, пищевыми погрешностями, приемом некоторых медикаментов, инфекционными заболеваниями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента УДФГТ. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Показания к назначению анализа:

1. При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
2. Для подтверждения диагноза «синдром Жильбера».
3. Перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
4. Для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» (противоопухолевый препарат) у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком).
5. При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
6. При хронической желтушности, купируемой барбитуратами.
7. При увеличенной концентрации билирубина.
8. При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Состав комплекса (Ген:полиморфизм):

Полипептид 1A семейства УДФ-глюкуронилтрансферазы 1 UGT1A1: UGT1A1*28 

Дополнительная услуга!
Заключение врача-генетика по одному виду исследований (выполняется только к комплексам генетических исследований) — код по бланку GN002. 
Подробное заключение врача медицинского генетика по результатам выполненного в Лаборатории Гемотест комплекса генетических исследований, включает развернутую интерпретацию выявленных полиморфизмов, а также рекомендации по питанию, образу жизни, дополнительному обследованию и коррекции.

Показания к генетическому исследованию на синдром Жильбера

1. Подозрение на синдром Жильбера. 
2. Дифференциальная диагностика различных гипербилирубинемий и синдрома Жильбера. 
3. Перед началом лечения некоторых заболеваний, требующих назначения гепатотоксичныхпрепаратов. 
4. Неинфекционная желтуха слабой интенсивности. 
5. Отягощенный наследственный анамнез – наличие в семье пациентов с неинфекционной желтухой или гипербилирубинемией. 
6. Оценка риска развития побочных эффектов при назначении препарата «Иринотекана» (используется для лечения колоректального рака). 

Интерпретация результатов исследования

Результат исследование выдается в виде цифробуквенной записи:

1. UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – нормальный генотип, синдром Жильбера не выявлен; 
2. UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – дополнительная динуклеотидная вставка в гетерозиготной форме. Риск развития синдрома Жильбера в латентной или легкой форме. 
3. UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – дополнительная динуклеотидная вставка в гомозиготной форме. Очень высок риск развития синдрома Жильбера. Заболевание может протекать с более высоким повышением уровня билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. 

Как проявляется синдром Жильбера

Клинические проявления этой патологи значительно варьируются:

1. Бессимптомное течение с редкими эпизодами желтушности склер. 
2. Преимущественное поражение центральной нервной системы: головокружение, периодические головные боли, снижение концентрации, ухудшение памяти, приступы паники, депрессия. 
3. Преимущественное поражение желудочно-кишечного тракта: расстройство пищеварения, тошнота, понос, вздутие живота, непереносимость некоторых продуктов питания, болевой синдром в правом подреберье.