Алкогольная болезнь

Проявления алкогольной болезни многообразны. Чаще при этом заболевании поражается печень. Одним из первых клинических признаков поражения печени является ее увеличение, не сопровождающееся изменениями лабораторных показателей. При гистологическом исследовании ткани печени преобладает белковая дистрофия гепатоцитов. При продолжении приема алкоголя развивается жировая дистрофия, которая является наиболее частым вариантом алкогольного поражения печени и сопутствует практически всем другим его формам. Больные с жировой дистрофией печени не предъявляют каких-либо жалоб, а увеличение печени нередко обнаруживают случайно. Изменение активности аминотрансфераз несвойственно стеатозу печени, который полностью обратим. Следующий этап эволюции заболевания печени характеризуется очаговыми некрозами гепатоцитов на фоне жировой дистрофии (стеатонекроз) и инфильтрацией портальной стромы нейтрофильными лейкоцитами, т. е. развитием острого алкогольного гепатита. В цитоплазме печеночных клеток обнаруживают алкогольный гиалин (тельца Мэллори). Клиническое течение острого алкогольного гепатита варьирует от бессимптомного до фульминантного.
Наиболее часто встречается желтушная форма, при которой практически всегда наблюдаются диспепсические нарушения (тошнота, рвота), повышение температуры тела, боли в правом подреберье, в отдельных случаях развиваются отечно-асцитический синдром, энцефалопатия. Появлению клинических симптомов обычно предшествует прием больших доз алкоголя. При исследовании крови обнаруживают умеренное повышение активности аминотрансфераз, уровней прямого и непрямого билирубина, нейтрофилез, большую СОЭ. Наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным вариантом острого алкогольного гепатита является холестатический, протекающий с выраженным кожным зудом, желтухой, значительным снижением массы тела, лихорадкой. Возможно и практически бессимптомное течение острого алкогольного гепатита, который проявляется по сути дела только умеренным повышением активности аминотрансфераз. При абстиненции симптомы острого алкогольного гепатита стихают, уровень аминотрансфераз постепенно нормализуется, а в печени образуются участки фиброза. Повторные атаки острого алкогольного гепатита на фоне рубцовых изменений ткани печени расценивают как хронический алкогольный гепатит. У таких больных печень становится плотной, размеры ее полностью не нормализуются. В крови, помимо повышения активности аминотрансфераз, наблюдаются гипергаммаглобулинемия, увеличение уровня иммуноглобулина А. При биопсии печени обнаруживают участки стеатонекроза и фиброза. Рецидивы острого алкогольного гепатита постепенно приводят к формированию цирроза печени, как правило, мелкоузлового. Алкогольный цирроз печени протекает латентно или проявляется симптомами выраженной портальной гипертензии (асцит, кровотечение из расширенных вен пищевода или геморроидальных вен). Атаки острого алкогольного гепатита у больного циррозом печени сопровождаются появлением лихорадки, анорексии, тошноты, рвоты, желтухи, нарастанием признаков цитолиза. Особенностью алкогольного цирроза печени является наличие значительного количества сосудистых звездочек большого размера, располагающихся полями. В качестве конечного этапа эволюции алкогольной болезни печени можно рассматривать цирроз-рак, развивающийся у 8-10 % больных циррозом печени алкогольной этиологии.Употребление алкоголя является основной причиной (по крайней мере в 50 % случаев) развития острого и хронического панкреатита. Помимо интенсивных болей в животе, иногда требующих применения наркотических анальгетиков, у больных хроническим панкреатитом нарушается внешне- и внутрисекреторная функция поджелудочной железы. Снижение выделения пищеварительных ферментов приводит к появлению поносов и снижению массы тела. Почти у половины больных развивается сахарный диабет, в том числе инсулинозависимый.
Алкоголь вызывает развитие острого гастрита и, по-видимому, способствует появлению язвы желудка. Кроме того, употребление алкоголя повышает гастроэзофагальный рефлюкс с развитием ззофагита и является фактором риска рака пищевода.

Злоупотребление алкоголем включает в себя такие групповые понятия, как острая алкогольная интоксикация, или отравление алкоголем (нередко на фоне алкоголизма или хронической алкогольной интоксикации), алкоголизм («хронический алкоголизм»), а также бытовое пьянство или хроническую алкогольную интоксикацию. Если отравление алкоголем и его суррогатами является предметом судебно-медицинской экспертизы, то все прочие случаи направляются на патологоанатомическое вскрытие.

Хроническое злоупотребление алкоголем, будь то алкоголизм (диагноз устанавливается психиатром или наркологом) или бытовое пьянство (хроническая алкогольная интоксикация – диагноз устанавливается как клиницистом, так и патологоанатомом, или судебно-медицинским экспертом) следует всегда рассматривать как системное заболевание (алкогольную болезнь).

При этом типичном системном заболевании поражаются различные органы и системы, в разной степени и в разнообразных сочетаниях. В зависимости от тяжести поражения, яркости клинико-морфологических проявлений, а также глубины клинического и морфологического исследования, на первый план обычно выходит алкогольное поражение одного из органов. Именно оно представляется первоначальной причиной смерти в случаях летальных исходов. Обычно при этом имеются клинико-морфологические проявления патологических процессов, вызванных алкоголем, ряда других органов и систем, но уступающих по тяжести и роли в танатогенезе. Наиболее частые и не сложные для клинико-морфологической диагностики органные алкогольные поражения хорошо известны. Это – алкогольные кардиомиопатия, энцефалопатия, полинейропатия, алкогольные поражения печени (гепатоз, гепатит, цирроз), поджелудочной железы (острые и хронические), желудка (атрофический гастрит), почек (IgA-нефрит) и др. В то же время, для доказательства поражения алкоголем многих других органов (например, органов дыхания) требуется проведение специальных клинических и морфологических исследований.

В любом случае, несмотря на нередкое отсутствие клинических и явных морфологических (особенно, макроскопических) проявлений полиорганной патологии при хроническом злоупортреблении алкоголем, это — всегда системное поражение, в связи с чем и было предложено понятие «алкогольная болезнь». Поэтому формулировка диагноза при алкогольной болезни должна быть основана на разделении острой (при отравлении) и хронической алкогольной интоксикации, алкоголизма и хронической алкогольной интоксикации, а также учитывать полиорганность их проявлений с выделением наиболее пораженного органа (органа-мишени).

Острая алкогольная интоксикация (отравление этанолом и его суррогатами — как первоначальная причина смерти) всегда выставляется в диагнозе как основное заболевание – самостоятельная нозологическая единица. Такой заключительный клинический диагноз требует направления тела умершего на судебно-медицинское вскрытие.

Диагноз «алкоголизм» (допускается термин «хронический алкоголизм») может быть выставлен в любой рубрике (основное, конкурирующее, сочетанное, фоновое, сопутствующие заболевания) клинического или патологоанатомического диагнозов, но только в следующих случаях:

• В медицинской карте амбулаторного или стационарного больного имеется запись специалиста (врача психиатра или нарколога) о диагнозе «алкоголизм»,

• В медицинской карте амбулаторного или стационарного больного имеется запись об алкогольном делирии или иных алкогольных психозах,

• В медицинской карте амбулаторного или стационарного больного имеется запись о том, что больной проходил лечение или состоит на учете по алкоголизму.

Таким образом, диагноз «алкоголизм» не может быть впервые выставлен или отвергнут врачом-патологоанатомом или судебно-медицинским экспертом по результатам вскрытия, а является исключительно прижизненным и только психиатрическим.

Алкоголизм – это групповое понятие, поэтому при формулировке диагноза следует указать его конкретную нозологическую (психиатрическую) форму (используются нозологические единицы и коды МКБ-10).

Если при жизни или на секции выявляются алкогольные поражения органов (обычно – более одного), то указывается: «Алкоголизм (психиатрический диагноз из медицинской карты больного) с полиорганными проявлениями (поражениями)», а после двоеточия перечисляются в порядке убывания тяжести поражения органные проявления алкоголизма — нозологические единицы (алкогольные энцефалопатия, кардиомиопатия, цирроз печени и т.д.). Особенности заполнения медицинского свидетельства о смерти и кодирования таких диагнозов рассмотрены ниже.

Во всех прочих случаях злоупотребления алкоголем (при бытовом пьянстве), когда нельзя использовать термин «алкоголизм», диагноз следует начинать с другого группового понятия: «Хроническая алкогольная интоксикация». Также, как и алкоголизм, хроническая алкогольная интоксикация — это системное заболевание, при котором в той или иной степени поражаются практически все органы и системы. Поэтому, после указания в диагнозе этого группового понятия и двоеточия, далее в порядке убывания тяжести поражения перечисляется алкогольная органная патология – нозологические единицы (алкогольные энцефалопатия, кардиомиопатия, цирроз печени и т.д.).

При алкоголизме или хронической алкогольной интоксикации, в случаях, когда первоначальной причиной смерти явилось тяжелое поражение одного органа (а изменения прочих органов в танатогенезе несущественны), в качестве основного заболевания следует выставлять нозологическую единицу, отражающую его поражение. Например, острый алкогольный панкреатит (чаще — обострение хронического панкреатита), алкогольная кардиомиопатия, алкогольный цирроз печени (в стадии декомпенсации) и т.д. В таком диагнозе алкоголизм или хроническая алкогольная интоксикация с перечислением поражения прочих органов выставляется как фоновое заболевание.

В отличие от алкоголизма, диагноз «хроническая алкогольная интоксикация» может и должен быть впервые выставлен (при обнаружении алкогольных органных поражений) врачом-патологоанатомом или судебно-медицинским экспертом по результатам вскрытия, даже если он отсутствовал в заключительном клиническом диагнозе и в других записях медицинской карты больного.

Пневмония у больных с алкоголизмом или хронической алкогольной интоксикацией, согласно МКБ-10, указывается в рубрике осложнений (часто бывает смертельным осложнением), за исключением случаев хронического обструктивного бронхита в стадии обострения с бронхопневмонией, а также крупозной пневмонии (долевой, бактериальной этиологии, по МКБ-10), которая всегда традиционно выставляется как основное заболевание. При этом алкоголизм или хроническая алкогольная интоксикация с перечислением прочих органных поражений выставляется в качестве фонового заболевания.

Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) могут входить в состав органных поражений при алкогольной болезни. Однако общепринятое мнение по этому вопросу и соответствующие коды (шифры) МКБ-10 для алкогольных болезней легких отсутствуют. Поэтому, при алкоголизме или хронической алкогольной интоксикации с полиорганными проявлениями, нозологические единицы из группы ХОБЛ указывают в других рубриках диагноза (основное, сопутствующие и др. заболевания).

При обострении хронического обструктивного бронхита с бронхопневмонией, последнюю целесообразно указать как проявлении этого обострения (соответствует коду – J 44.0).

Оформление медицинского свидетельства о смерти и шифрование (кодирование) по МКБ-10.

В случаях, когда первоначальной причиной смерти является собственно «алкоголизм», в зависимости от конкретных особенностей наблюдения (делирий, психотические расстройства, алкоголизм без уточнений) – именно эти нозологические единицы указываются в медицинском свидетельстве о смерти и используются коды F 10.0 – F 10.5.

Также указывается и кодируется своим шифром по МКБ-10 острая алкогольная интоксикация (отравление алкоголем и его суррогатами).

В случаях диагнозов с перечислением в основном заболевании пораженных алкоголем органов, в медицинском свидетельстве о смерти указывается и кодируется нозологическая единица – первоначальная причина смерти – наиболее пораженный орган, выставленный после двоеточия в основном заболевании после группового понятия «алкоголизм . . . » или «хроническая алкогольная интоксикация с полиорганными проявлениями: . . . » .

Если в качестве основного заболевания вынесена одна из нозологических единиц – алкогольных органных поражений, а алкоголизм или хроническая алкогольная интоксикация с перечислением прочих пораженных органов даны как фоновое заболевание, то шифруется (кодируется) именно та нозологическая единица, которая выставлена как основное заболевание – первоначальная причина смерти. В пункте «II.» медицинского свидетельства о смерти указывается либо алкоголизм, либо хроническая алкогольная интоксикация (в соответствии с тем, что записано в диагнозе, причем несмотря на возможное перечисление алкогольных поражений органов в фоновом заболевании).

Сличение заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов производится по общепринятым правилам. Не является расхождением диагнозов нераспознанное при жизни поражение одного из органов, перечисленное после двоеточия после групповых понятий «алкоголизм» или «хроническая алкогольная интоксикация», если такая нозологическая единица не была выставлена первой после двоеточия, т.е. она не являлась первоначальной причиной смерти.

Алкоголь легко всасывается из желудка и тонкого кишечника. Алкоголь не депонируется; более 90 % метаболизируется путем окисления. Первый продукт распада-ацетальдегид — образуется в результате трех ферментативных реакций: с участием алко-гольдегидрогеназы (ответственна за приблизительно 80 % метаболизма), цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) и каталазы.

Окисление алкоголя в печени осуществляется в 2 этапа:

• окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода;
• окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкоэнзим А.

Метаболизм этанола осуществляется в гепатоцитах тремя энзимными системами.

1. Система алкогольдегидрогеназы (АДГ). АДГ локализуется в ци тозоле — жидкой части цитоплазмы гепатоцитов. С помощью этого фермента происходит окисление этанола до ацетальдегида. Для осуществления этой реакции необходимо наличие никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). При окислении этанола в ацетальдегид водород этанола переносится на NAD+, который восстанавливается до NADH, при этом меняется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита.
2. Цитохром Р-450-зависимая микросомальная система (МСОЭ). Энзимы этой системы расположены в микросомах гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов. МСОЭ осуществляет метаболизм этанола до ацетальдегида, а также детоксикацию лекарственных препаратов. При злоупотреблении алкоголем происходит пролиферация гладкой цитоплазматической сети.
3. Каталазная система метаболизма этанола находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях. С помощью фермента оксидазы NADFH в присутствии NADF-H и кислорода генерируется перекись водорода, и далее с помощью комплекса перекись водорода-Н₂О₂-каталаза происходит окисление этанола до ацетальдегида. При злоупотреблении алкоголем наблюдается увеличение количества пероксисом в гепатоцитах.

Все вышеназванные системы вначале производят окисление этанола до ацетальдегида, который превращается в ацетилкоэнзим А с помощью митохондриального фермента ацетатальдегид-дегидрогеназы. Далее ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО₂ и Н2О. При невысокой концентрации алкоголя в крови метаболизм его осуществляется преимущественно системой алкогольдегидрогеназы, а при высокой — преимущественно МСОЭ и системой каталазы.

Ацетальдегид преобразуется в ацетат митохондриапьной альдегиддегидрогеназой. Хроническое потребление алкоголя увеличивает образование ацетата. Процессы приводят к образованию водорода, который преобразовывает аденин-никотинамиддинуклеотид (НАД) в его восстановленную форму (НАДФ), увеличивая окислительно-восстановительный потенциал в печени. Это заменяет жирные кислоты как источник энергии, понижает окисление жирных кислот и способствует накоплению триглицеридов, вызывая жировой гепатоз и гиперлипидемию. При избытке водорода также пируват превращается в лактат, который уменьшает образование глюкозы (как результат гипогликемии), вызывая почечный ацидоз, снижение экскреции солей мочевой кислоты, гиперурикемию и соответственно развитие подагры.

Метаболизм алкоголя может также вести к гиперметаболизму в печени, вызывая гипоксию и повреждение в результате освобождения свободных радикалов при перекисном окислении липидов. Алкоголь и недостаточное питание вызывают недостаток антиоксидантов, таких как глутатион и витамины А и Е, что предрасполагает к таким повреждениям.

Воспаление и фиброз при алкогольном гепатите в значительной степени обусловлены ацетальдегидом. Он способствует трансформации звездчатых клеток (Ито), выстилающих кровеносные каналы печени (синусоиды), в фибробласты, которые вырабатывают миоконтрактильные элементы и активно синтезируют коллаген. Синусоиды сужаются и запустевают, ограничивая транспорт и кровоток. Эндотоксины кишечника, вызывая повреждения, больше не детоксицируются печенью, стимулируя образование провоспалительных цитокинов. Стимулируя лейкоциты, ацетальдегид и продукты перекисного окисления вызывают еще более высокую продукцию провоспалительных цитокинов. Возникает порочный круг воспаления, который завершается фиброзом и гибелью гепатоцитов.

Жир депонируется гепатоцитами в результате нарушения его отложения в периферической жировой ткани, повышения синтеза триглицеридов, уменьшения окисления липидов и сокращения продукции липопротеинов, которые нарушают экспорт жира из печени.

Патогенез алкогольного поражения печени

1. Гиперфункционирование системы алкогольдегидрогеназы обусловливает:

• увеличение продукции печенью лактата и гиперлактатемию;
• увеличение синтеза печенью жирных кислот и снижение их бета-окисления в митохондриях гепатоцитов; ожирение печени;
• повышенную продукцию кетоновых тел, кетонемию и кетонурию;
• гипоксию печени и увеличение ее потребности в кислороде, наиболее чувствительна к гипоксии центральная перивенулярная зона печеночной дольки;
• торможение синтеза белка в печени.

2. Гиперфункционирование МСОЭ под влиянием больших количеств алкоголя сопровождается пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличением размеров печени, нарастанием секреции липопротеинов, гиперлипидемией, ожирением печени.
3. Хроническое употребление этанола приводит к уменьшению способностей митохондрий окислять ацетальдегид, увеличивается дисбаланс между его образованием и деградацией. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее самого этанола. Токсическое влияние ацетальдегида на печень заключается в следующем:

• стимуляция перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов, повреждающих гепатоцит и его структуры;
• связывание ацетальдегида с цистеином и глютатионом вызывает нарушение образования восстановленного глютатиона, а это в свою очередь способствует накоплению свободных радикалов; восстановленный глютатион в митохондриях играет важную роль в поддержании целостного функционирования органеллы;
• функциональные нарушения ферментов, связанных с мембранами гепатоцитов, и непосредственное повреждение структуры мембраны;
• угнетение печеночной секреции и усиление внутрипеченочного холестаза вследствие связывания ацетальдегида с тубулином печени;
• активация иммунных механизмов (ацетальдегид включается в состав иммунных комплексов, принимающих участие в формировании алкогольной болезни печени).

4. При значительном поступлении в организм этанола возникает избыток ацетил-КоА, который вступает в метаболические реакции с образованием избытка липидов. Кроме того, этанол непосредственно повышает эстерификацию свободных жирных кислот в триглицериды (нейтральный жир), что способствует ожирению печени и блокирует удаление липидов из печени в виде липопротеинов.

Этанол снижает синтез ДНК в гепатоцитах и обусловливает уменьшение синтеза альбумина и структурных белков в печени.

Под влиянием этанола в печени образуется алкогольный гиалин, воспринимаемый иммунной системой как чужеродный. В ответ на это развиваются аутоиммунные реакции, которые усугубляются ацетальдегидом. Установлена большая патогенетическая роль в развитии аутоиммунных реакций провоспалительных цитокинов (гиперпродукция фактора некроза опухоли клетками Купфера, а также ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8). Эти цитокины усиливают высвобождение из лизосом протеолитических ферментов и способствуют прогрсссированию иммунных реакций. Этанол стимулирует процессы фиброзогенеза в печени, способствуя в дальнейшем развитию цирроза печени. Этанол оказывает на печень некробиотическое влияние через избыточное образование ацетальдегида и выраженные аутоиммунные реакции, индуцированные образованием алкогольного гиалина.

Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя сравнить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уровень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2-5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом гепатотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добровольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10-20 унций (300-600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8-10 сут развились жировые изменения и нарушения структуры печени, выявленные при электронной микроскопии биоптатов печени.

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное вещество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита. Ацетальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путём деполимеризации белков, вызывая изменения в поверхностных антигенах. При этом происходит усиление ПОЛ. Ацетальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармакологически активные соединения, а также стимулирует синтез проколлагена I типа и фибронектина клетками Ито.

Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

• Усиление ПОЛ
• Связывание с клеточными мембранами
• Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов
• Ингибирование репарации ядра
• Нарушение функции микротрубочек
• Образование комплексов с белками
• Активация комплемента
• Стимуляция образования супероксида нейтрофилами
• Усиление синтеза коллагена

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изменение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубоким метаболическим нарушениям. Например, заметно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-восстановительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании коллагена, нарушении метаболизма стероидов и замедлении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обусловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается активность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфорилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротрубочки, от которых зависит выведение белка из клетки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоцитов, которое является основной причиной гепатомегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к повышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДН. Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованию чрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значительные изменения окислительно-восстановительного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, проникновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма большой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жирные кислоты, которые поступают из жировой ткани. В отличие от этого при хроническом употреблении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить редкие случаи прогрессирования болезни печени, несмотря на прекращение употребления алкоголя. Тем не менее неумеренное потребление алкоголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепатита с иммунными нарушениями. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаруживается нарушение гуморального иммунитета, проявляющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стенки печёночных синусоидов.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на примере реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем. У больных с алкогольным гепатитом циркулирующие лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в инфильтрате содержатся главным образом нейтрофилы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распределение и персистирование лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усиленной экспрессией на гепатоцитах главного комплекса гистосовместимости, а также их связь с алкогольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и закреплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитам.

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действовать как гаптены. Улиц с алкогольным поражением печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их количество коррелировало с параметрами активности заболевания. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на системное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 2 0-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена является некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, также может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада активируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жидкости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в ретикулоэндотелиальной системе и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непаренхиматозных клеток. У больных, постоянно злоупотребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена. При алкогольном гепатите увеличивается образование моноцитами ФНО, в плазме повышается уровень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов, с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени. Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета) стимулирует образование липоцитами коллагена. ФНО-а может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450, индуцировать экспрессию комплексных HLA-антигенов на поверхности клеток и вызывать гепатотоксический эффект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени.

Патоморфология алкогольной болезни печени

Жировой гепатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени часто рассматривают как отдельные формы алкогольной болезни печени. Однако их характерные признаки часто сочетаются.

Жировой гепатоз (стеатоз) является начальным и самым частым проявлением чрезмерного употребления алкоголя. Это потенциально обратимое состояние. В основе жирового гепатоза лежит накопление макровезикулярного жира в виде больших капель триглицеридов, которые смещают ядро гепатоцита. Более редко жир появляется в микровезикулярной форме в виде мелких капель, которые не смещают ядро клетки. Микровезикулярный жир способствует повреждению митохондрий. Печень увеличивается, и ее поверхность приобретает желтый цвет.

Алкогольный гепатит (стеатогепатит) — комбинация жирового гепатоза, диффузного воспаления печени и печеночного некроза (часто очагового) различной степени тяжести. Может присутствовать также цирроз печени. Поврежденный гепатоцит выглядит раздутым с гранулированной цитоплазмой (баллонная дегенерация) или содержит волокнистый белок в цитоплазме (алкогольные, или гиалиновые, тельца Мэллори). Значительно поврежденные гепатоциты подвергаются некрозу. Аккумуляция коллагена и фиброз терминальных печеночных венул влечет за собой угрозу нарушения перфузии печени и вносит свой вклад в развитие портальной гипертензии. Характерные гистологические признаки, которые предполагают прогрессирование и развитие цирроза печени, включают перивенулярный фиброз, микровезикулярное скопление жира и гигантские митохондрии.

Цирроз печени — прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся обширным фиброзом, который нарушает нормальную архитектонику печени. Количество жировых накоплений может быть разным. Параллельно может развиваться алкогольный гепатит. Компенсаторная регенерация печени заключается в появлении узлов малых размеров (микронодулярный цирроз печени). С течением времени, даже при полном отказе от потребления алкоголя, заболевание может прогрессировать с развитием макронодулярного цирроза печени.

Аккумуляция железа в печени встречается у 10 % лиц, злоупотребляющих алкоголем, с нормальной печенью, при жировом гепатозе или циррозе. Аккумуляция железа не связана с потреблением железа или запасом железа в организме.

• Главная
• Болезни