Фульминантный гепатит

Фульминантный гепатит (ФГ) – особо тяжёлый вариант гепатита острейшего течения. В соответствии с разработанными критериями (Trey С., Davidson L.S., 1970) диагноз устанавливается при острых угрожающих жизни состояниях с прогрессирующей энцефалопатией, обусловленной массивным некрозом печени, развившимся в пределах 2 недель после появления желтухи у больных с ранее интактной печенью.

Развитие фульминантной печёночной недостаточности спустя 3-8 нед. оценивается как субфульминантный вариант , а после 8 нед. – как вариант с поздним сроком начала.

Этиология

Понятие «фульминантный гепатит» объединяет особо тяжёлые гепатиты вирусной и невирусной этиологии.

Основная причина (2/3 больных) – вирусные инфекции, чаще HBV и сочетание с HDV, реже HCV, есть описания ФГ, вызванного HAV (у взрослых) и негепатотропными вирусами (Эпштейна-Барр, цитомегаловирусами, вирусами простого герпеса, парвовирусами и др.). Фульминантный гепатит, этиологически связанный с вирусом гепатита В, развивается менее чем у 1 % заболевших, наиболее часто он регистрируется у детей в возрасте от 1 до 6 мес.

У 1/3 больных ФГ имеет неинфекционное происхождение, и причинами являются следующие:

1) токсические (острый алкогольный гепатит, отравления хлорзамещенными углеводородами, фосфором, грибами);

2) лекарственные (передозировка парацетамола, повторный фторотановый наркоз, биосинтетические препараты тетрациклина, туберкулостатики и др.);

3) поражения печени;

4) метаболические расстройства (синдром Рея у детей);

5) гипер- и гипотермия;

6) хирургический шок и др.

У отдельных больных регистрируется так называемая криптогенная фульминантная печёночная недостаточность, природа которой остается нерасшифрованной.

Клиника

ФГ встречается несравненно реже, чем острый, их соотношение 1:235.

По клинической и морфологической характеристике фульминантные формы вирусных гепатитов существенно отличаются от острых:

Темпы прогрессирования некроза печени значительно выше, чем при тяжёлой форме острого вирусного гепатита.
Печёночная недостаточность достигает степени комы и трансформируется в гепатоцеребральную.

Патогенез

Высокая инфицирующая доза. У детей фульминантный вирусный гепатит чаще связан с трансфузионным заражением.

Инфицирование происходит мутантными штаммами вирусов с высокой вирулентностью. Развивается ускоренный апоптоз печёночных клеток, индуцированный вирусами гепатитов.

При наличии генетически детерминированного сильного типа иммунного ответа организма на вирус и его антигены происходит интенсивный синтез антител, которые формируют иммунные комплексы, циркулирующие при избытке антител. Эти комплексы, поступая в печень, вызывают реакцию по типу феномена Артюса (местное воспаление), обусловленное образованием комплекса «антиген-антитело» с активацией комплемента с последующим некрозом гепатоцитов.

Отмечается врожденная или приобретенная повышенная ломкость мембран лизосом, разрушение которых приводит к истеканию из них в цитоплазму клетки гидролитических ферментов, что усиливает некротические процессы.

Критерии диагноза ФГ:

1. Массивный некроз печени – определяющий морфологический признак ФГ. Основное значение имеет не обширность поражения печени, а подавление механизмов регенерации гепатоцитов. У больных с ФГ выявлен дефицит купферовских клеток.

Выделяют массивный и субмассивный некроз печени:

— при массивном некрозе процесс распространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь незначительная часть клеток по её периферии;

— при субмассивном варианте некроз ограничивается центром долек, сохраняются интактные зоны (это критерий относительно благополучного прогноза).

Классические клинические признаки массивного некроза печени:

быстро прогрессирующее уменьшение размеров печени (симптом «таяния печени», «пустого подреберья») – консистенция печени становится дряблой, не прощупывается нижний край, исчезает зона печёночной тупости;
отчетливый печёночный (сладковатый) запах изо рта возникает из-за усиленного распада белков и образованием дериватов меркаптана (диметилсульфида).

Косвенные признаки массивного некроза печени:

спонтанные боли и болезненность при пальпации в правом подреберье (вследствие растяжения капсулы печени и активного аутолитического процесса);
тахикардия;
выраженная температурная реакция (38-39°С);
появление нейтрофильного лейкоцитоза;
трансформация замедления СОЭ в её увеличение.

Биохимические показатели интенсивности некроза печени – быстро прогрессирующая выраженная гипопротромбинемия и гипоальбуминемия.

Печёночная кома – обязательный критерий ФГ, характеризует трансформацию «чистой» формы печёночной недостаточности в гепатоцеребральную. При ФГ, в отличие от циррозов печени, развивается не экзогенная (портосистемная, азотогенная), а эндогенная («распадная», деструктивная, печёночно-клеточная) кома, обусловленная массивным некрозом печени.

Осложнения отмечаются более чем у 70 % больных:

1. Отёк головного мозга – частое и наиболее грозное осложнение. Развитию способствуют прогрессирующие расстройства дыхания с гиперкапнией и гипоксией. Диагностические признаки:

— интенсивные головные боли, головокружение, усиливающиеся при малейшем движении, перемене положения тела;

— повторная «церебральная» рвота, не приносящая облегчения;

— внешний вид больных: гиперемия лица, испарина;

— дыхательные расстройства — тахипноэ, нарушение ритма;

— артериальная гипертензия (не типична для «чистых» форм печёночной комы);

— неврологические симптомы: резко выраженная ригидность затылочных мышц, глазодвигательные расстройства, косоглазие, исчезновение реакции зрачков на свет, судорожные подёргивания мышц лица, верхних и нижних конечностей, прогрессирующая заторможенность больных до потери сознания;

— на ЭЭГ отмечается появление медленных - и - волн.

2. Массивные желудочно-кишечные кровотечения. При ФГ возникают тяжёлые нарушения системы свёртывания крови, приводящие к массивным кровотечениям. Принципиально важно уточнить ведущую причину массивного кровотечения: ДВС-синдром или критическое снижение коагуляционного потенциала крови.

Критерии ДВС-синдрома: выраженная тромбоцитопения (меньше 100-10⁹/л), гипофибриногенемия (меньше 1500 мг/л), положительный этаноловый тест, подтверждающий циркуляцию продуктов деградации фибриногена.

Критерии снижения свертывающей способности крови: критическое уменьшение прокоагулянтов – протромбина, проакцелерина, проконвертина (меньше 30 %).

3. Почечная недостаточность. Присоединение почечной недостаточности характеризует развитие гепато-ренального синдрома. Механизм развития почечной недостаточности: вазоконстрикция и уменьшение объёма почечного кровотока. Диагностика почечной недостаточности:

— почасовой диурез (диурез менее 35,5 мл/ч соответствует олигурии, менее 15-20 мл/ч – олигоанурии);

— относительная плотность мочи менее 1010 (нарушение концентрационной функции почек);

— симптомы внутриклеточной дегидратации (жажда, сухость языка, слизистых оболочек, осиплость голоса);

— быстрое увеличение массы тела;

— «уремический синдром», т.е. азотемия (мочевина крови выше 8,3 ммоль/л, креатинин выше 106 мкмоль/л, остаточный азот больше 28,6 ммоль/л).

4. Признаки поражения ЦНС, желудочно-кишечного тракта, расстройства дыхания, анемия.

5. Генерализованная вторичная инфекция развивается вследствие снижения сопротивляемости организма, активности купферовских клеток, системы комплемента и др. Воспалительные изменения респираторной системы, мочевыводящих путей, ЛОР-органов клинически выражены слабо, может отсутствовать лихорадка и лейкоцитоз.

Диагностика ФГ на этапе полного развития клинических проявлений не представляет трудностей.

Основные критерии – сочетание печёночной комы и массивного некроза печени. Интенсивность желтухи диагностически малоинформативна, так как при молниеносном течении желтуха не успевает достичь максимального развития.

Диагностика на раннем этапе трудна. Клинико-лабораторные предвестники ФГ:

1). Прогрессирующее нарастание тяжести состояния больного.

2). Изменение нервно-психического статуса больного (фаза возбуждения  фаза заторможенности).

3). В фазу возбуждения – эйфория, головные боли, вегетативные расстройства, тошнота, рвота.

4). На фоне сонливости – приступы психомоторного возбуждения.

5). Нарушение координации мелких движений (проба «автографа», «спичечные» тесты).

6). Ошибки при счете вслух.

7). Изменения в позе Ромберга, «хлопающий тремор».

8). Снижение интегральной оценки по шкале Глазго (13-14 баллов).

9). Изменения ЭЭГ с увеличением амплитуды зубцов и тенденцией к урежению ритма.

10). Боли и болезненность в правом подреберье.

11). Уменьшение зоны печёночной тупости в динамике.

12). Температурная реакция.

13). Появление лёгкого печёночного запаха при дыхании больного.

14). Проявления геморрагического синдрома.

15). Учащение дыхания и повышение артериального давления (при развитии отёка мозга).

16). Олигурия (при присоединении почечной недостаточности).

17). Нейтрофильный лейкоцитоз.

18). Выраженное снижение уровня протромбина, альбумина.

19). Быстрое исчезновение HBsAg (в течение первых 10 дней) с появлением анти-HBs, которые представлены антителами класса IgM.

В чем состоит особенность недуга?

У данной болезни имеется 2 особенности, которые влияют на эффективность диагностики данного заболевания. Первая особенность фульминантного течения заключается в его коротком продромальном промежутке.

Основными признаками недуга считаются:

сильная интоксикация;
умеренные боли в эпигастрии.

Все признаки, характеризующие вирусный гепатит, появляются позже. Они возникают практически в последнюю очередь, что затрудняет определение болезни. Происходит это из-за того, что вышеперечисленные симптомы доминируют над всеми другими установленными признаками.

Вторая особенность заболевания – это запаздывание развития желтухи. Обычно, данный симптом при любом виде гепатита считается основным, после проявления которого пациенты начинают обращаться за врачебной помощью. Желтуха появляется практически у всех пациентов. Однако в первые дни острой формы можно и не заметить ее первичную симптоматику.

Фульминантная форма болезни способна в большинстве случаев вызывать лейкоцитоз, развивающийся в периферии кровеносной системы. Данное проявление возникает за счет обширного некроза и нарушения тканей печени. Очень часто, что при обнаружении лейкоцитоза врач при постановке диагноза идет по неправильному пути. О фульминантном гепатите можно говорить с точностью, когда обнаруживается синдром под названием печеночная энцефалопатия. Для данного течения характерно нейропсихическое расстройство.

Кроме указанного признака можно ориентироваться еще на несколько симптомов фульминантного синдрома.

Ими считаются:

нарушение психического состояния;
наличие, так называемого, астериксиса – некого типа нервно-мышечного расстройства;
присутствие печеночного запаха
обнаружение гипервентиляции;
наличие гипераммониемии;
нарушенное состояние электроэнцефалограммы.

При некоторых признаках недуга следует принимать экстренные меры по диагностике больного, а также по его госпитализации.

Этими настораживающими признаками можно назвать:

рвоту;
сонливость;
«хлопающий» тремор;
сопор;
повышение температуры тела;
усиление симптомов желтухи.

При диагностике фульминантного течения болезни наглядно видна клиническая картина печеночной недостаточности.

Однако высокий уровень билирубина говорит о том, что состояние больного ухудшается быстрыми темпами. Часто данный показатель сопровождает слабая активность трансаминаза, а также показатель протромбина. При этом у пациента снижается свертываемость крови. Однако стоит помнить о том, что при конкретном классе гепатита признаки фульминантного течения заболевания может значительно отличаться. К примеру¸ для гепатита А характерно присутствие лихорадки, а наиболее длительный протромбиновый период наблюдается при гепатите В.
Вернуться к содержанию

Каковы стадии у печеночной энцефалопатии?

Данный синдром возникает из-за того, что фульминантный гепатит своей деятельностью приводит к такому характерному для себя признаку, как отек мозга. Он обладает несколькими стадиями развития с явными признаками двигательных и психических нарушений. На первой стадии нельзя поначалу определить какие-либо изменения, происходящие с личностью пациента.

Для первой стадии характерны лишь небольшие отклонения от нормы в виде следующих симптомов:

беспокойство;
неадекватное поведение;
нарушение сна;
эйфория.

Вторая стадия заключается в наличии все тех признаков в психическом состоянии больного. Единственное, что добавляется к нему, так это периодическая утрата сознания. В двигательных нарушениях также остаются все симптомы, характерные для первого стадии печеночной энцефалопатии. Но и здесь наблюдается появление нового признака в виде периодического возбуждения психомоторного характера. Две описанные стадии относятся к периоду прекомы.

На третьей стадии печеночной энцефалопатии больной находиться в первичной степени коматозного состояния. Хотя признаки в психическом плане у пациента остаются такими же, но теперь сознание у него полностью отсутствует. Что касается двигательных нарушений, то тут сохранены лишь безусловные рефлексы.

Однако кроме этого наглядно представлен целый ряд разрушительных процессов:

обнаружение дизартрии;
наличие примитивных рефлексов сосательного и хоботкового характера,
присутствие атаксии;
наличие гиперрефлексии;
обнаружение патологических рефлексов Гордона и Жуковского;
присутствие миоклонии;
наличие гипервентиляции.

Четвертая стадия характеризуется признаками глубокой мозговой комы, при которой сознание остается полностью закрытым. Двигательные нарушения осложнены децеребрационной ригидностью скелетных мышц. Кроме того наблюдаются симптомы окулоцефалического феномена. При начальной фазе последней стадии еще можно обнаружить ответ на различные болевые раздражители. В дальнейшем подобная реакция организма полностью отсутствует.
Вернуться к содержанию

Как диагностировать фульминантное течение болезни?

Для того чтобы подтвердить фульминантный гепатит, врачи используют в своей практике различные лабораторные исследования. Для этого, в первую очередь, используется анализ мочи и кала. До развития желтухи в моче можно обнаружить большое содержание билирубина. Когда желтуха уже начала активно развиваться в организме, то кал больного становится обесцвеченным. Когда пациент идет на поправку, то цвет кала приходит в норму, а вот билирубин в период ремиссии все равно находиться в моче, но в дальнейшем и он исчезает из организма.

При диагностике недуга большое значение имеют биохимические показатели. При этом в сыворотке билирубин содержится в широких диапазонах. Врач при полученных результатах смотрит сразу на уровень железа и ферритина. При фульминантном течении данные показатели повышены. Увеличенный уровень таких веществ, как IgG и IgM говорит также в пользу гепатита подобного рода.

В анализе крови у пациента преобладают атипичные лейкоциты. Апластическая анемия хоть и редко бывает во врачебной практике, но она считается отличным сигналом для госпитализации больного.

Также перед появлением желтухи в крови повышен СОЭ. После выздоровления этот показатель приходит в норму.

Пункционная биопсия печени проводится крайне редко. Обычно она назначается лишь пожилым пациентам. Это необходимо для того, чтобы дифференцировать фульминантное течение от других видов внепеченочных заболеваний. Проводить данную процедуру рекомендуется через каждые 6 месяцев.
Вернуться к содержанию

Постгепатитный синдром

Взрослые после перенесённого острого гепатита продолжают жаловаться на плохое самочувствие, которое может сохраняться на протяжении нескольких недель (иногда до нескольких месяцев).

Это состояние называется постгепатитным синдромом и включает такие признаки, как тревога, повышенная утомляемость, отсутствие восстановления массы тела, нарушение аппетита и непереносимость алкоголя, а также дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Иногда пальпируется чувствительный край печени.

Активность сывороточных трансаминаз в 3 раза превышает нормальную. Сохраняющиеся колебания активности трансаминаз указывают на возможность развития хронического гепатита (обычно гепатита С или В).

Гистологическое исследование печени выявляет лишь незначительную остаточную клеточную инфильтрацию портальной зоны и фиброз с возможными незначительными жировыми изменениями гепатоцитов. Такие же признаки отмечаются у больных с полным выздоровлением и отсутствием симптомов. Указанные гистологические изменения сохраняются не более года после острой атаки гепатита.

Лечение при постгепатитном синдроме заключается в психологической поддержке больного после полного его обследования. Если острая атака была вызвана HAV, заболевание в хроническую форму не переходит.

Лабораторные исследования

Моча и кал

Билирубин появляется в моче до развития желтухи. Позже он исчезает, несмотря на сохранение повышенного уровня в сыворотке.

Уробилиногенурия обнаруживается в поздней преджелтушной фазе. На высоте желтухи лишь очень небольшое количество билирубина поступает в кишечник и уробилиноген исчезает. Повторное его появление свидетельствует о начинающемся выздоровлении.

С началом желтухи кал обесцвечивается. Отмечается умеренная стеаторея. По мере выздоровления цвет кала восстанавливается.

Биохимические показатели

Уровень общего билирубина в сыворотке колеблется в широких пределах. Интенсивная желтуха обычно свидетельствует о длительном клиническом течении. Повышение уровня конъюгированного билирубина отмечается рано даже при нормальном уровне общего билирубина.

Активность ЩФ обычно менее чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Содержание альбуминов и глобулинов в сыворотке не изменено. Уровни железа и ферритина в сыворотке повышены.

Приблизительно у трети больных в острой фазе болезни повышается уровень IgG и IgM в сыворотке.

Определение активности сывороточных трансаминаз играет важную роль в ранней диагностике, выявлении больных с безжелтушной формой заболевания и с латентным течением гепатита в эпидемических очагах. Максимальная активность отмечается за 1-2 сут до или в первое время после возникновения желтухи. На более поздних этапах заболевания даже при ухудшении состояния больного активность трансаминаз падает, что не может служить прогностическим критерием. Активность трансаминаз может оставаться повышенной в течение 6 мес после полного выздоровления.

Кровь

Для преджелтушной фазы характерны лейкопения, лимфопения и нейтропения. При появлении желтухи эти показатели нормализуются. У 5-28% больных обнаруживаются атипичные лимфоциты (вироциты), напоминающие лимфоциты при инфекционном мононуклеозе. Редким осложнением является гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса. Может развиться гемолиз, особенно у лиц с дефицитом Г-6-ФД.

Апластическая анемия развивается очень редко. Она возникает через несколько недель или месяцев после острого эпизода и является особенно тяжёлой и необратимой. Апластическая анемия при инфекции, вызванной HAV, HBV и HCV, обычно не наблюдается и может быть следствием инфицирования до настоящего времени не идентифицированными вирусами типа ни А ни В ни С. При развитии этого осложнения проводят трансплантацию костного мозга.

Протромбиновое время увеличено при тяжёлом течении заболевания, и лечение витамином К не приводит к полному восстановлению этого показателя.

СОЭ высокая в преджелтушной фазе, снижается до нормальных значений при появлении желтухи и вновь повышается после её исчезновения.

СОЭ возвращается к норме при полном выздоровлении.

Пункционная биопсия печени

Эта процедура редко показана в острой стадии заболевания. В некоторых случаях она может потребоваться пожилым больным для дифференцирования от внепеченочного или других форм внутрипеченочного холестаза и лекарственной желтухи. Биопсию можно использовать для диагностики хронических осложнений, однако её следует проводить через 6 мес и более после острого эпизода, так как в более ранние сроки различить картину, характерную для выздоровления и для хронического гепатита, иногда невозможно.

Дифференциальный диагноз

В преджелтушной стадии гепатит можно ошибочно принять за другие острые инфекционные заболевания, синдром острого живота, особенно острый аппендицит и острый гастроэнтерит. Наличие жёлчных пигментов в моче, уплотнение и увеличение печени и повышение активности сывороточных трансаминаз являются наиболее важными признаками в диагностике острого вирусного гепатита. Необходимо исследовать маркёры вирусной инфекции.

В желтушной стадии проводят дифференциальную диагностику с хирургическим (внепеченочным) холестазом.

Разграничение между острым вирусным гепатитом и лекарственными реакциями проводят на основании анамнеза.

При затруднениях в диагнозе используют пункционную биопсию печени. Попытка уточнить его с помощью пробной лапаротомии может оказаться губительной для больного.

В постжелтушной стадии отграничение органических осложнений от функциональных требует проведения стандартных исследований, используемых в диагностике хронического гепатита, включая пункционную биопсию.

Прогноз

Считают, что гепатит В сопровождается самой высокой летальностью. Обследование группы из 1675 больных в клиниках Бостона показало, что 1 из 8 больных с трансфузионным гепатитом (В и С) погибает, в то время как при гепатите А погибает лишь 1 из 200 больных. Так как в статистическую обработку не были включены многие больные с безжелтушными формами заболевания, общая смертность больных гепатитом, несомненно, значительно ниже.

В Великобритании наименьшая выживаемость отмечается у больных гепатитом ни А ни В, но не гепатитом С или гепатитом, обусловленным другим вирусом.

Прогноз заболевания плохой у пожилых больных и у пациентов с тяжёлой соматической патологией. Фульминантный гепатит редко встречается у больных моложе 15 лет. Выживаемость не зависит от пола.

Лечение

Профилактика

Обязательная регистрация случаев заболевания помогает раннему выявлению и определению путей инфицирования, например водного или пищевого, полового или инфицирования заражённой донорской кровью.

Лечение острой атаки

Лечение мало влияет на естественное течение заболевания. В начале болезни его предсказать невозможно, и с самого начала оправданно отношение к заболеванию как к потенциально смертельному; больным предписывают постельный режим в палате с изолированным санузлом. Эти меры соблюдают вплоть до исчезновения желтухи. Для молодых и прежде здоровых пациентов возможен менее строгий режим. При хорошем самочувствии им разрешается вставать с постели независимо от степени желтухи. Они должны отдыхать после каждого приёма пищи. При возобновлении симптомов больному вновь назначают постельный режим. Повышения частоты поздних осложнений при такой тактике не отмечено.

Выздоровление не наступает до тех пор, пока у больного не исчезнут все симптомы, в частности болезненность при пальпации печени, и уровень билирубина в сыворотке не снизится до 1,5 мг% и ниже. Период выздоровления в 2 раза превышает период постельного режима в больнице или дома.

Популярна традиционная высокоуглеводная диета с низким содержанием жиров, так как она наиболее предпочтительна для больного с анорексией. Другие объяснения целесообразности ограничения жиров в пищевом рационе у этих больных отсутствуют.

При улучшении аппетита употребление в пищу продуктов с высоким содержанием белка ускоряет выздоровление. Однако богатая белками диета у тяжелобольных может приводить к развитию печёночной комы. Обычно диета при гепатите должна включать продукты, которые предпочитает сам больной. Добавки в рацион витаминов, аминокислот и липотропных препаратов не требуется.

Кортикостероиды не оказывают влияния на степень печёночного некроза, скорость излечения и состояние иммунной системы при остром вирусном гепатите. Гепатит имеет тенденцию к спонтанному разрешению, и применение кортикостероидов независимо от возможной пользы от них неоправданно, за исключением некоторых случаев холестатического гепатита А. Приём препарата должен быть продолжен и в периоде выздоровления, так как преждевременная его отмена приводит к рецидиву заболевания. Восстановление нормальной окраски кожи под влиянием стероидов укрепляет веру в лечение как у больного, так у и врача, но лишь незначительно влияет на процесс выздоровления.

Больным с острой печёночно-клеточной недостаточностью и прекомой требуются более активные меры и режим.

Последующее наблюдение

Больных следует осмотреть через 3-4 нед после выписки из больницы, а при необходимости осмотр проводят ежемесячно на протяжении последующих 3 мес. Особое внимание уделяют рецидивам желтухи, размерам печени и селезёнки. Определяют уровень билирубина и активность сывороточных трансаминаз, а также маркёры гепатита В и С, если они исходно были обнаружены.

Больным разрешают нагрузку, не приводящую к усталости. Необходимо воздерживаться от употребления алкогольных напитков в течение 6 мес, а лучше — в течение года после заболевания. При склонности больного к употреблению алкоголя его приём может привести к рецидиву заболевания. Ограничений в диете не требуется.

Лечение фульминантного гепатита включает:

базисную терапию и дезинтоксикацию,
лечение печёночной энцефалопатии/ отека мозга, лечение почечной недостаточности/ гипотензии,
лечение коагулопатии, метаболическое возмещение,
борьбу с бактериальной и грибковой инфекцией.

Базисная терапия и дезинтоксикация

Для удаления азотистых шлаков из кишечника используются высокие очистительные сифонные клизмы, а также энтеросорбенты: энтеродез, активированный уголь или белосорб. Инфузионная дезинтоксикационная терапия включает кристаллоидные (5% раствор глюкозы, полиионные растворы (Рингер-лактат, квартасоль и т.д.) и коллоидные растворы. Применяют синтетические коллоидные растворы (на основе низко- и среднемолекулярных декстранов (реополиглюкин, реомакродекс и др.) и поливинипиралидона (гемодез, неодез, полидез и др.), препараты на основе гидролизатов желатины: желатиноль, гелофузин, препараты на основе гидролизатов крахмала — Гетастарч (Haes-steril), препараты янтарной кислоты (реамберин). Реамберин – препарат на основе янтарной кислоты, которая является универсальным промежуточным метаболитом и продуктом реакций цикла Кребса. Гепатотропное действие янтарной кислоты обусловлено повышением содержания НАДН+/НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах. Описано антигипоксическое и антиоксидантное действие янтарной кислоты. 400,0 мл 1,5% раствора реамберина в сутки от 5 до 10 введений.

Следует подчеркнуть, что реополиглюкин вводится под контролем числа тромбоцитов, тромбоцитопения – ниже 100.000 – противопоказание к использованию. Гемодез, как и другие поливинилпираллидоны может давать побочные эффекты в виде блокирования РЭС и нарушения почечной гемодинамики.

В связи с важностью транспортной и дезинтоксицирующей функцией альбумина, его растворы показаны при ФГ.

Лечение печеночной энцефалопатии

Снижение аминогенных субстратов достигается исключением белка животного происхождения, назначением высоких очистительных клизм, дисахаридов: лактулозы, нормазе и др. Для ингибиции кишечной флоры используются антибактериальные препараты: мономицин 0,25 х 4 р. или неомицин 2-8 г/сутки или метронидазол 400-500 мг х 3 р. или ванкомицин 1- 2- г/сутки.

Для снижения внутричерепного давления применяют осмодиуретики в сочетании с салуретиками. Маннит 0,5 -1,5 г/кг (или другие: сорбитол, маннитол) назначается под контролем осмотического давления плазмы (не> 310-330 ммоль/л)

Купирование судорожного синдрома проводится по общепринятой схеме. Седуксен — 10-30 мг, (разовое введение, можно повторять через 4 часа, далее поддерживающая доза — 10 мг взрослым, каждые 4-6 часов), или реланиум, или тиопентал — 3-5 мг/кг за 15 мин. В последнее время предпочтение отдается дифенину (Phenytoinum) – 15 мг/кг в/венно, далее – 100 мг каждые 8 часов.

Вопрос целесообразности назначения ГКС до сих пор не решен. На основании ретроспективного анализа не показана эффективность этих препаратов в лечении ФГ. Вместе с тем, в последнее время появились данные о возможном положительном эффекте средних доз ГКС (гидрокортизона- ) в лечении ФГ. Однако даже при принятии решения о назначении ГКС, курс лечения должен быть коротким (3-5 дней), а мегадоз следует избегать.

Препараты S – аденозил – L –метионина (гептрал, гумбарал, донамет). Метионин является предшественником других аминокислот, таких, как цистеин и глютатион, обеспечивающих защиту печени и организм в целом от факторов, индуцирующих свободно-радикальное окисление. Суточная доза для внутривенного введения составляет 800 — 1600 мг/день, вводится в 2 приема. Следует помнить о возможном побочном действии — возбуждении.

Метаболиты обмена мочевины стимулируют дезинтоксикационную функцию печени, обезвреживая нейротоксические субстанции, улучшают энергетические процессы и содействуют процессам регенерации в печени. L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), Орнитин- аспартат (Гепатил), Орнитин — альфа-кетаглютарат (Орницетил) и др. назначаютя в высоких суточных дозах в/вено. Так, дозы Гепа-Мерца, Гепатила составляют 10,0- 40,0/сутки.

Важным звеном в лечении печеночной энцефалопатии является ИВЛ.

Используются также ингибиторы протеолиза, которые вводятся внутривенно капельно медленно равномерно на протяжении суток, в высоких суточных дозах (500 000-1000 000 АТЕ/ сутки по контрикалу). Назначение ингибиторов протеолиза при ФГ патогенетически обосновано, однако их клинический эффект не доказан.

Профилактика стрессовых язв проводится ингибитарами, сукральфатом, анатацидами, введение препаратов – через назогастральный зонд или парентерально.

Профилактика бактериальной и грибковой инфекции проводится с помощью антибиотиков широкого действия (цефалоспоринов 3 поколения, полусинтетических пенициллинов, метранидозола), местных, а при необходимости — и системных противогрибковых препаратов. При развитии бактериальной или грибковой суперинфекции: лечение по правилам терапии сепсиса.

Лечение кровотечения представлено коррекцией кровопотери, гипокоагуляции, цитопений и диспротеинемии

При желудочном кровотечении используются омепразол или Н- блокаторы+сандостатин (окреотид).

С целью коррекции гемостаза: криоплазма 400-800 мл/сутки и более, дицинон (этамзилат натрия) 12,5% 2,0-4,0 мл через 4 часа, адроксон 1,0-2,0 мл х 2-4 раза в сутки, викасол, в максимальной суточной дозировке, парентерально (эффект отсрочен на 3-и сутки), переливание тромбомассы при тромбоцитопении (< 50 000 ) из расчета 1-2 дозы на 10 кг массы тела.

При снижении УIII фактора свертывания — криопреципитат 50 мл/кг или синтетический фактор УIII (УМАН-комплекс – 25-45 ед/кг).

При снижении фактора IХ — СЗП из расчета 5-10 мл/кг или синтетический фактор IХ из расчета 10-30 Ед/кг массы тела до подъема уровня выше 30%.

Лечение гепато-ренального синдрома

При гепато-ренальном синдроме титруется допамин, возможно использование простациклина, при отсутствии эффекта – гемодиализ. При отечно-асцитическом синдроме назначаются осмо- и салуретики, коррегируется белок и альбумин. По общим схемам коррегируется ВЭБ, гипопротеинемия и гипоальбуминемия. В качестве парентерального питания используются аминокислоты с разветвленной боковой цепью: препараты Аминостерил N-Hepa 5% и 8% (Fresenius), Гепастерил и другие, и концентрированная глюкоза.

При отсутствии эффекта от консервативной терапии или одновременно показана терапия, направленная на поддержание функции печени: экстракорпоральные методы детоксикации (гемосорбция, лимфосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, фракционный и обменный плазмаферез, ультрафильтрация).

Ведущим методом лечения ФГ при отсутствии эффекта консервативных мероприятий является трансплантация печени.

Перспективными направлениями являются молекулярная адсорбирующая рецирулирующая система (МАРС), биоискусственная печень, ксенопечень, пересадка гепатоцитов (0,5-3% массы печени).

ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ (ОСТРЫЙ НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ ГЕПАТИТ)
7.1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Термином «фульминантный гепатит» обозначают острую печеночную недостаточность, являющуюся отражением острого некроза клеток печени, которая сопровождается клиническими признаками печеночной энцефалопатии и не связана с предшествующим (в течение 8 нед перед манифестированием инфекции) хроническим заболеванием печени.
7.1.2. ЭТИОЛОГИЯ И ДИАГНОСТИКА
Этиологические факторы фульминантного гепатита включают в себя токсины — галотан, парацетамол, яды грибов (20% случаев) и вирусы.
ВГА вызывает около 6% (или меньше) всех случаев фульминантного гепатита предположительно вирусной этиологии. ВГВ является наиболее частой причиной фульминантного вирусного гепатита. Менее 1% случаев вирусного гепатита В имеют фульминантное течение. НВ$А§ недолго обнаруживается в сыворотке этих больных. Эти пациенты оказываются ВГВ- ДНК-отрицательными. В общем, диагностика острой фазы фульминантного гепатита связана с очень быстрой сероконверсией и потому быстрым исчезновением маркеров инфекции ВГВ и ранним появлением соответствующих антител. Это означает, что у большого числа больных фульми- нантным гепатитом В диагноз можно поставить только с помощью обнаружения антител (анти-НВс-1&М).
Описана возможность симультанной инфекции ВГА и ВГВ, но в такой ситуации до сих пор известен только 1 случай фульминантного течения.
Из-за быстрой сероконверсии на фоне избыточного иммунного ответа многие случаи фульминантного вирусного гепатита В, протекавшие с отрицательными маркерами ВГВ и ранним появлением анти-НВ$, прежде относили к гепатиту ни-А ни-В.
ВГС считали причиной 13—44% всех случаев фульминантного вирусного гепатита. Японские авторы сообщили о 21 таком больном, причем у 6 человек обнаруживались антитела против ВГС, а у 7 больных выявлялась ВГС-РНК в сыворотке. Однако эти данные не были подтверждены в Европе и Соединенных Штатах Америки: ни у одного из 15 больных, которым вследствие острого гепатита ни-А ни-В была проведена трансплантация печени, ни в ткани печени, ни в сыворотке не выявлялась ВГС-РНК. Вообще только у 15% больных фульминангным или подострым гепатитом ни-А ни-В обнаруживаются идентифицируемые факторы риска, которые могут быть связаны с инфекцией ВГС (например, переливания крови или парентеральное введение наркотиков).
При отсутствии у больных предположительно гепатитом ни-А ни-В ВГС- РНК могут обсуждаться следующие возможности: наличие мутантов ВГС, которые не удается идентифицировать существующими тестами; очень быстрая элиминация вируса, в связи с чем он не обнаруживается в сыво-ротке (предполагают, что в таких случаях в некротизированной ткани печени репликации вируса больше не происходит); наличие других вирусов, пока не идентифицированных («гепатит Р»).
ВГЭ вызывает фульминантный гепатит с частотой, различной в разных странах. По оценкам, проведенным в Америке, ВГЭ вызывает 30% от всех случаев фульминантного вирусного гепатита; при этом гепатит может возникать в качестве как суперинфекции, так и коинфекции. Этиология фульминантного гепатита у наркоманов представлена в табл. 32.
ВГЕ редко бывает в Европе причиной фульминантного вирусного гепатита. Иной оказывается ситуация на Дальнем Востоке, где ВГЕ-положи- тельный гепатиту беременных почти в 20% случаев может принимать фульминантное течение. Отдельные случаи фульминантного гепатита Е описаны в Англии.
МУТАНТЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА
Описано фульминантное течение гепатита у новорожденных, родившихся у анти-НВе-положительных матерей, а также у больных, которые инфицировались от НВеА^-отрицательных лиц. В настоящее время предполагают, что в таких ситуациях фульминантный гепатит возникает вследствие передачи мутантов ВГВ, а не в результате быстрой мутации в рамках «дикого» типа инфекции. Анализ эпидемии, источником которой был НВ$А§-положительный, анти-НВе-положительный и анти-НВс-положитель- ный больной, показал, что мутант вируса действительно был передан 5 здоровым лицам, которые затем умерли от фульминантного вирусного гепатита В. Проведены сравнительные молекулярно-биологические исследования, касающиеся мутации в рге-ядерном регионе генома ВГВ. Ни у одного пациента с самоизлечением от острого вирусного гепатита не обнаружено подобной мутации. Однако эта мутация выявлялась у всех пациентов с
Таблица 32
Этиология фульминантного гепатита у наркоманов. Роль инфекции ВГО (по ЗНаИоск и соавт. 1985) Течение гепатита Число больных Обнаружение положительных ВГО/анта-ВГО 1еМ фульминантное 3/4 75% тяжелое 7/! 1 64% легкое 80/223 36% бессимптомное 4/20 14%
фатальным течением вирусного гепатита В. Данная мутация препятствовала образованию рге-ядерного протеина, который необходим для синтеза НВеА^.
Представленные наблюдения показывают, что, в отличие от прежних предположений, в патогенетическом аспекте вирусные факторы приобретают большее значение по сравнению с иммунными. Анализ специфических мутаций ВГВ позволяет заключить, что эти мутации могут непосредственно влиять на иммунный ответ хозяина. По сравнению с вирусом «дикого» типа они вызывают существенно более выраженные разрушения архитектоники печени. Эти данные были подтверждены в экспериментальных исследованиях на животных (гепатит уток).
В табл. 33 представлены практические указания по интерпретации серологических маркеров при фульминантном вирусном гепатите.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Лекарственные препараты оказываются этиологическим фактором примерно в 20% всех случаев фульминантного гепатита. Наибольшее значение имеет фульминантный гепатит после приема парацетамола. Предположительный диагноз ставится на основании анамнеза. Его можно подтвердить с помощью определения уровня парацетамола в крови.
При дифференциальной диагностике в первую очередь исключают отравление бледной поганкой, интоксикацию четыреххлористым углеродом и фосфатами.
В анамнестическом аспекте важно знать, что 80% больных с фульми- натной интоксикацией парацетамолом принимают с суицидальной целью более 15 г парацетамола, 10% пациентов — 10—15 г.
Как и при острой печеночной недостаточности вирусной природы, лабораторные признаки интоксикации парацетамолом соответствуют картине острого некроза печеночных клеток и проявляются повышением трансаминаз (до 10 000 Е/л через 24—48 ч), тяжелыми нарушениями свертывающей системы крови, лейкоцитозом, гипогликемией и метаболическим ацидозом.
Таблица 33
Интерпретация серологических маркеров при фульминантном вирусном гепатите Диагноз Серологические маркеры НВ*Ав анти-НВс-1$М ВГО-1&М анти-ВГА-1§М Острый гепатит В +/- + _ _ Острый гепатит А — — — + Острый гепатит О коинфекция +/- + _ (ВГВ плюс ВГО) Острый гепатиг О суперин + + _ фекция (ВГО на ВГВ) Острый гепатит Н (клинический — — — диагноз)
В случаях интоксикации парацетамолом подъем уровня билирубина выше
мг/дл ассоциируется с высокой летальностью.
Большое значение для развития данного заболевания имеет хронический алкоголизм. На материале 25 случаев интоксикации парацетамолом у больных хроническим алкоголизмом показано, что 11 человек приняли в течение 24 ч менее 6 г препарата! Возможную отрицательную роль у таких пациентов играют дефицит питания (с уменьшением поступления восстановленного глютатиона) и индукция цитохрома Р-450, обусловленная хроническим злоупотреблением алкоголем. Индукция ферментов ведет к увеличению выработки токсичных метаболитов.
Часто обсуждается вопрос, являются ли больные с предшествующим хроническим заболеванием печени более подверженными токсическому действию парацетамола или нет. У пациентов со стабильным течением цирроза печени после приема терапевтических доз препарата не наблюдается ненормального подъема концентрации парацетамола в плазме и отсутствуют признаки повышенной чувствительности к нему. Нет оснований отказываться от применения терапевтических доз парацетамола у больных с хроническими заболеваниями печени неалкогольной природы, если для назначения этого эффективного препарата имеются соответствующие показания.
АУТОИММУННАЯ ГЕПАТОПАТИЯ
Примерно треть всех случаев хронического аутоиммунного гепатита сначала сопровождается клинической картиной «острого гепатита». Без лечения у очень небольшого процента больных развивается фульминант- ная форма. О ее возникновении можно с достаточной уверенностью судить через 14 дней после начала лечения по неэффективное™ терапии стероидными препаратами, у больных не изменяются клинические симптомы, и нарастает уровень билирубина (более подробно см. в главе «Аутоиммунный гепатит»). Сходное течение наблюдается у НВ$А§-положительных лиц, которые постоянно принимали иммуносупрессивные препараты и внезапно прекратили это лечение.
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА
Фульминантный гепатит у пациентов с болезнью Вильсона встречается редко и часто не распознается (более подробно см. в главе «Болезнь Вильсона»),
3. КЛИНИКА
У многих пациентов фульминантный гепатит, как и острый гепатит с неосложненным течением, начинается с хорошо известных неспецифичных желудочно-кишечных расстройств. Однако затем эти проявления, не вызывавшие вначале серьезных опасений, усиливаются, и состояние больных становится близким к коматозному. Выделяют 4 стадии комы (табл. 34). Стадию определяют на основании клинических данных и, что более надежно, по данным ЭЭГ. Заподозрить фульминантное течение заболевания
Таблица 34
Печеночная энцефалопатия (НЭ). Критерии оценки тяжести 1 стадия: эйфория и расстройства сна II стадия: утомляемость и неадекватное поведение III стадия: (ступор) сонливость, сменяющаяся повышенной возбудимостью, спутанность сознания, печеночный запах IV стадия: (кома) бессознательное состояние с сохранением реакции на болевые раздражители (1Уа) или ее утратой (1Уб), пече-ночный запах
позволяют высокая лихорадка, часто неукротимая рвота, отчетливый пече-ночный запах (ГоеШг Ьера*1си$), быстро нарастающая желтуха, а также спу-танность сознания. При лабораторно-биохимических исследованиях обна-руживаются высокий уровень билирубина (преимущественно за счет конъюгированной фракции, несмотря на некроз гепатоцитов!), быстрое (в течение нескольких дней) снижение первоначально обычно резко повышенной активности трансаминаз, снижение активности факторов свертывания, определяемой по протромбиновому времени (проба Квика), и в ряде случаев гипогликемия. При интоксикации парацетамолом часто отмечается лишь умеренное повышение билирубина (меньше 4 мг/дл) и активности щелочной фосфатазы. Последний показатель значительно снижается при болезни Вильсона.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение больного фульминантным гепатитом симптоматическое и проводится в отделениях интенсивной терапии.
Лечение интоксикации парацетамолом включает в себя назначение Ы-ацетилцистеина, который успешно применяют с 1977 г. Это лечение нужно начинать быстро (по возможности, в течение первых 8 ч после приема парацетамола). Предварительно с помощью промывания желудка необходимо убедиться, что всасывания яда больше не происходит.
Более детально вопросы применения Ы-ацетилцистеина [торговое название препарата флюимуцил (Р1штисН)| освещены в табл. 35.
Таблица 35
Применение 1М-ацетилцистеина при лечении гепатита, вызванного приемом парацетамола В начальный период: 150 мг/кг внутривенно в течение 15 мин на 200 мл 5% раствора глюкозы Через 1—4 ч 50 мг/кг внутривенно на 500 мл глюкозы Через 4-20 ч 100 мг/кг внутривенно в 1 л глюкозы Общее количество: 300 мг/кг внутривенно в течение 20 ч
Если антидот применяют в первые 10 ч после приема парацетамола, то его гепатотоксическое действие проявляется только в 6% случаев. Частота поражения печени быстро возрастает до 26%, если лечение антидотом на-чинается только через 10—24 ч после приема парацетамола. Протективное действие Ы-ацетилцистеина проявляется во всех случаях(!), если препарат начинают применять в первые 8 ч.
Практически мы проводим антидотную терапию у всех больных, несмотря на то, что ее эффективность при начале более чем через 16 ч после интоксикации проблематична. Внутривенно вводить Ы-ацетилцистеин следует в первую очередь липам с хроническим алкоголизмом, больным, которые долго голодали, а также пациентам, которые перед интоксикацией парацетамолом уже получали лекарственные препараты, повышающие активность цитохрома Р-450. Лечение начинают по возможности быстро.
В случаях фульминантного вирусного гепатита можно применять симптоматическую, консервативную терапию, а также использовать активное хирургическое лечение.
Симптоматическая терапия направлена на лечение множественных осложнений, связанных с нарушениями центральных метаболических функций печени. Симптоматическая терапия ставит своей целью предупредить последствия наиболее частых осложнений или, по крайней мере, уменьшить их выраженность. К ним относятся:
а) коагулопатия;
б) нарушения функции почек и электролитного баланса;
в) инфекционные поражения;
г) гипогликемия;
д) печеночная энцефалопатия;
е) отек головного мозга.
КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Лондонская группа выделяет 3 фазы лечения больных фульминантным гепатитом в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии:
Ранняя фаза лечения больного с незначительно выраженной энцефалопатией (1—II стадия) и умеренной желтухой заключается в уменьшении количества потребляемого белка, назначении лактулезы и внутривенном введении глюкозы. Одновременно назначают Н2-блокаторы (например, 1,2 г циметидина в течение 24 ч), поскольку эти меры могут существенно снизить частоту желудочно-кишечных кровотечений у таких пациентов.
Вторая фаза лечения применяется у больных с энцефалопатией II—III стадии. В этой фазе начинаются подготовительные мероприятия для гемодиализа. Кроме того, необходимы постоянное определение газового соста-ва крови и уровня электролитов в плазме, а также контроль за содержанием фосфатов в сыворотке и функцией почек.
Решающее значение имеет контроль объема внутрисосудистой жидкости, что позволяет предотвратить отек мозга, приводящий к смерти более чем в 70% случаев. Важно, что дексаметазон не может предупредить развитие отека мозга, а также не улучшает показатели выживаемости. В настоящее время кортикостероиды уже не применяю! и подобных ситуациях. Внутривенное введение маннитола, напротв, снижает внутричерепное давление, которое можно надежно контролировать с помощью непрерывного измерения.
При показателях пробы Квика около 40%, которых, как правило, удается достичь с помощью переливаний плазмы, и содержании тромбоцитов около 40 ООО можно без каких-либо осложнений ввести через трепанаци- онное отверстие эпидуральный зонд для измерения внутричерепного давления. В норме внутричерепное давление составляет 5—15 мм рт.ст., а при фульминантном гепатите колеблется в пределах от 20 до 120 мм рт.ст.
Возможности лечения выраженною повышения внутричерепного давления существенно лимитируются функциональным состоянием почек. Если функция почек не нарушена, то средством выбора можно считать введение 20% раствора маннита (100 мл в течение 5—Ю мин). Внутричерепное давление снижается до нормальных показателей через 15—30 мин.
Как уже говорилось, осмотическую терапию можно применить только тогда, когда функция почек остается нормальной. При снижении функции почек воду удаляют с помощью гемофильтраиии. В подобных случаях применение маннита противопоказано, поскольку он может привести к повышению внутричерепного давления. При одновременном выявлении отека головного мозга и почечной недостаточности маннитол допустимо применять лишь одновременно с ультрафильтрацией. Комбинация обоих методов позволяет поддерживать осмолярность ниже 320 мкмоль.
Ранитидин и аминофиллин также могут в указанных случаях снизить, по крайней мере, кратковременно, внутричерепное давление примерно до 20 мм рт.ст. Если с помощью этих препаратов не удается нормализовать внутричерепное давление, то целесообразно применить гипервентиляцию. Важно также помнить, что некоторые физические действия (например, перекладывание на другую кровать) способствуют повышению внутриче-репного давления.
В связи с этим больной фульминантным гепатитом должен находиться в полусидячем (примерно 45°) положении.
В третьей фазе (печеночная энцефалопатия IV стадии) на передний план выступает лечение осложнений. При почечной недостаточности с повышением уровня креатитина в плазме выше 5 мг/дл первоочередными становятся ультрафильтрация и гемодиализ. У 90% больных в этой фазе выявляются признаки грибкового или бактериального поражения.
Профилактическое назначение антибиотиков не рекомендуется. Большое значение для целенаправленной терапии имеют частый контроль анализов мочи, мокроты, крови и исследование мазков.
Отек головного мозга и инфекционные осложнения являются главными причинами смерти больных фульминантным гепатитом, причем инфекционные агенты, освобождая цитокины, способствуют нарушению микроциркуляции с развитием полиорганной недостаточности. У 54% инфицированных пациентов выявляются грамположительные возбудители. В половине таких случаев высевается золотистый стафилококк. Как и у всех больных с заболеваниями печени, обнаруженная при фульминантном гепатите инфекция требует активного лечения антибиотиками.
В настоящее время в сталии клинического испытания находятся новые способы лечения этих опасных осложнений [адсорбция цитокинов, например, на амберлите (АтЬегН*) ХАО-7 или вливание моноклональных антител, в частности, анти-ТNР].
Важную роль играет профилактика пневмонии. Если нельзя провести целенаправленную антибиотикотерапию, то целесообразно эмпирическое назначение антибиотиков, влияющих как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители [например, комбинации пиперациллина (Р1регасШт) и гентамицина].
Для лечения нарушений свертывающей системы крови, способных привести к спонтанным кровотечениям, необходимо применять свежую плазму, свежую кровь или эритроцитную массу.
Профилактическая заместительная терапия не показана. В середине 70-х годов английская исследовательская группа отметила эффективность гемо- перфузии через активированный уголь, которая снизила летальность до 55%. Однако последние данные, полученные при лечении очень большого числа больных, свидетельствуют, что повышение выживаемости зависит не от применения упомянутых мер, а от существенного улучшения интенсивной терапии и тщательного наблюдения за больными.
Какое место влечении фульминантного гепатита занимают различные лекарственные препараты?
Кортикостероидные препараты противопоказаны. Попытки лечения ИФН-а, предпринятые в 12 случаях, успеха не имели.
В проспективном исследовании 12 больных получали лечение альпрос- тадилом (А1рго$1:асШ) — аналогом простагландина Е1; 6 пациентов имели печеночную энцефалопатию IV стадии. Препарат вводили внутривенно в среднем в течение 6 дней. 9 из 12 пациентов выжили. У 3 из выживших больных в дальнейшем потребовалась трансплантация печени. Среди умерших больных в 2 случаях был фульминантный гепатит А, в 1 случае — интоксикация лекарственными препаратами. Японские авторы с целью стимуляции регенерации печеночных клеток применяли инсулин и глюкагон. Последующие наблюдения не дали объективных подтверждений их эффективности.
Факторы регенерации (фактор роста гепатоцитов) у больных фульми- нантным гепатитом максимально повышены с самого начала.
Внутривенные вливания растворов, содержащих разветвленные аминокислоты в коматозной стадии не дают никакого эффекта. Если же, однако, у больного фульминантным гепатитом, находящегося в коматозном состоянии, возникает необходимость в длительном парентеральном питании, то эти растворы аминокислот предпочтительнее растворов, обычно применя-емых для инфузионной терапии. Частота печеночной энцефалопатии при применении обычных аминокислот при одном и том же количестве вводимого белка оказывается выше по сравнению с использованием разветвленных аминокислот
Во всех фазах лечения фульминантного гепатита очень большое значение имеет симультанное проведение стандартизированной терапии энцефалопатии (более подробно см. 14.2.2.).
В табл. 36 кратко представлены важнейшие осложнения фульминантного гепатита и методы лечения.
Таблица 36
Фульминантный гепатит: осложнения и методы их лечения Осложнения Лечение — Сепсис Ванкомицин, ципрофлоксацин Раннее лечение — Коагулопатия Плазма, АТ, кровь, тромбоциты — Почечная недостаточность Гемофильтрация и диализ Раннее лечение — Недостаточность кровообращения Заместительное введение жидкости, плаз мы, иногда дополнительно норадреналина — Дыхательная недостаточность Искусственное дыхание — Отек мозга Измерение внутричерепною давления, маннитол ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности
Несмотря на интенсивную терапию, летальность при печеночной недостаточности остается высокой (см. «Прогноз»).
За период наблюдения, составивший 3 года, трансплантация печени была рекомендована 26 из 73 больных (36%) с острой печеночной недоста-точностью. Критериями отбора больных служили длительность печеночной комы (более 24 ч при коме III—IV стадии), падение протромбинового времени и продолжающееся нарастание уровня билирубина. Трансплантацию печени удалось провести 16 из 26 пациентов. 9 из них (56%) перенесли операцию, а выживаемость в течение 1 года составила 55%.
Выживаемость пациентов без трансплантации печени отчетливо зависела от стадии печеночной энцефалопатии. При I—II стадии она составляла 95% и падала до 34% при дальнейшем углублении комы.
Какими критериями можно руководствоваться для оценки целесообразности трансплантации печени при фульминантном гепатите?
Многовариантный анализ, который был проведен у 98 больных печеночной энцефалопатией, возникшей в результате острой инфекции ВГВ, с летальностью 73%, свидетельствовал о том, что независимыми факторами прогноза можно считать концентрацию креатинина в сыворотке и содержание фактора V при поступлении больных.
Если концентрация фактора V меньше 15%, то обычно никто из больных не выживает. Помимо лабораторных показателей, необходимо учитывать возраст пациентов. Французские авторы считают трансплантацию печени показанной тогда, когда больной острым вирусным гепатитом находится в заторможенном или коматозном состоянии и концентрация фактора V менее 20% (если больной моложе 30 лет) или менее 30% (когда больной старше 30 лет). Плохим прогностическим признаком является также повышенный уровень креатинина в сыворотке (более 1,5 мг/дл). Авторы пришли к заключению, что у больных ИВзА^-положительным фульминан-тным гепатитом при снижении концентрации фактора V ниже 15% по срав-нению с нормой и/или повышении креатинина в сыворотке выше 1,5 мг/дл необходимо принимать решение о трансплантации печени.
Если оба показателя не соответствуют названным критериям, предлагается ежедневно следить за течением заболевания, также ежедневно поднимая вопрос о целесообразности трансплантации печени.
Решение о трансплантации печени при фульминантном гепатите остается трудным. При фульминантном течении болезни Вильсона эта операция является единственной возможностью радикального лечения. Проблема заключается в возможно более быстром подборе подходящего органа. В Европе и Соединенных Штатах Америки подходящий орган подыскивают в среднем за 2 дня. В такой ситуации не должны удивлять идеи трансплантации органа, взятого у живого донора. Недавно было опубликовано сообщение о подобном случае в Японии: часть печени отца была успешно пересажена тяжело больному сыну.
В указанный период пациенту следует проводить интенсивное лечение в условиях гепатологического центра. В отличие от почечной недостаточности, при печеночной недостаточности не существует временного аппаратного поддержания функции печени («гепатодиализ»). Весь накопленный опыт (гемофильтрация, гемоперфузия через активированный уголь, венозный плазмообмен, гемодиализ) не привел к увеличению выживаемости. Более того, описаны случаи, когда венозный плазмообмен приводил к изменениям в легких (по типу прогрессирующей легочной недостаточности), как при массивных гемотрансфузиях.
К началу 90-х годов 10 центрами трансплантации печени, в которых в год проводится более 3 операций пересадки печени в связи с фульминант- ной печеночной недостаточностью, были представлены сообщения в общей сложности о 174 пациентах. Средняя выживаемость после операции составила 66% (с колебаниями от 58 до 73%) (рис. 27). Таким образом,

трансплантация печени представляет собой существенный шаг вперед в лечении больных с фульминантной печеночной недостаточностью по срав-нению с обычно применяемыми консервативными методами.
В заключение следует отметить, что трансплантация печени при фуль-минантном гепатите увеличивает выживаемость больных до 50—70%. При этом, однако, в подготовке к данному серьезному вмешательству сохраняются значительные технические и, естественно, психологические трудности. В центры трансплантации печени рекомендуется направлять тех больных с фульминантным гепатитом (часто молодого возраста), у которых обнаруживаются признаки печеночной энцефалопатии II стадии и выше. Если у больных наблюдаются признаки энцефалопатии IV стадии, тяжелая почечная недостаточность, сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, то шансы на успех трансплантации печени становятся призрачными.
15 ПРОГНОЗ
Прогноз фульминантного гепатита остается плохим. Считают, что только каждый 5-й пациент выживает. Однако, как уже говорилось, прогноз фульминантного гепатита существенно улучшается при успешной трансплантации печени. С учетом общего плохого прогноза можно было бы считать оправданной трансплантацию печени всем больным с фульминантной печеночной недостаточностью. Однако многие работы свидетельствуют о том, что обратимое течение заболевания возможно у 18—26% больных (а по результатам недавнего сообщения, даже у 45% пациентов) и без трансплантации печени.
Это обстоятельство предполагает самую тщательную оценку прогноза заболевания вплоть до того момента, пока не будет найден подходящий орган для трансплантации.
Какими критериями целесообразно руководствоваться при оценке прогноза?
КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Более старший возраст коррелирует с более низкой выживаемостью. Прогноз заболевания плохой у больных старше 40 лет (как, впрочем, и у детей моложе 10 лет).
Существенную роль играет стадия печеночной комы. Это не удивительно, поскольку энцефалопатия отражает степень нарушений функции печени.
По данным одного из наиболее крупных исследований, посвященных оценке прогноза острой печеночной недостаточности, выживаемость больных с I стадией комы составляет 66%, а с III стадией — лишь 42%. У больных с IV стадией комы выживаемость падает до 18% и ниже (см. табл. 31).
Как уже говорилось, клинический диагноз коагулопатии, почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений ассоциируется с очень плохим прогнозом. Напротив, частая необходимость интубации с применением искусственной вентиляции легких не оказывает, по-видимому, отрицательного влияния на течение заболевания.
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Французские авторы изучали корреляцию между выживаемостью и частотой тех или иных маркеров гепатита. Выживаемость составила: при гепатите А — 33—61%, при гепатите В — 12—36%, при гепатите О — 45% и при гепатите ни-А ни-В — 9—19%.
Сообщалось, что у больных с фульминантным течением гепатита О выживаемость составляет в случае коинфекции 50%, а в случаях суперинфекции — 78%.
При печеночной недостаточности, вызванной интоксикацией парацетамолом, выживает более половины больных. На рис. 28 показаны показатели выживаемости больных в различные периоды начиная с середины 70-х годов. Можно отметить общую тенденцию к улучшению прогноза. Это связано в первую очередь с ранним распознаванием осложнений печеночной недостаточности и их своевременным лечением с применением методов интенсивной терапии.
ФИЗИКАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ
Печеночный запах и ежедневно контролируемое быстрое уменьшение печени при печеночной энцефалопатии являются плохими прогностическими признаками.
ЛАБОРАТОРНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Как уже говорилось выше, протромбиновое время служит хорошим индикатором степени нарушения функции печени. В качестве прогностического критерия давно используется уровень билирубина в сыворотке. Концентрация аммиака в сыворотке какого-либо значения для оценки прогноза не имеет.
Рис. 28. Показатели выживаемости при фульминантном гепатите в 1973- 1986 гг. Следует обратить внимание на то, что все больные имели печеночную энцефалопатию III —IV стадии (по К.МШапк, 1991)
В табл. 37 и 38 представлены некоторые критерии, имеющие важное практическое значение для оценки прогноза у больных с острой печеночной недостаточностью.
Если больной выживает при фульминантном гепатите без трансплантации печени, то отдаленный прогноз оказывается, как правило, хорошим. Последствий в плане развития хронического гепатита опасаться не стоит.
ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ ЗАТЯНУВШЕГОСЯ ТЕЧЕНИЯ
Если острый гепатит не излечивается в течение 3 мес (т.е. не исчезают клинические признаки и не нормализуются лабораторные показатели), то его определяют как гепатит затянувшегося течения. Нередко в подобных случаях в сыворотке сохраняются НВ$А§ и/или НВеА§.
Персистирование НВ$А§ еще не означает, однако, неизбежного перехода острого гепатита в хронический персистирующий или хронический активный гепатит. На практике можно сначала занять выжидательную пози-цию с тщательным контролем лабораторных показателей.
Если через 6— 12 мес после начала острого гепатита в сыворотке больного продолжают определяться НВзА§ и/или НВеА§, то рекомендуется биопсия печени.
Специального лечения острого гепатита затянувшегося течения не су-ществует. Однако первые результаты ранней терапии острого гепатита С указывают на то, что в скором времени будет возможно активное лечение (по крайней мере, этой формы гепатита), например, с использованием ИФН-а. Большое значение имеют тщательное наблюдение за больными и устранение различных интоксикаций (прежде всего полный отказ от употребления алкоголя).
Особенно часто встречается затянувшееся течение острого гепатита С. Для него типичны колебания уровня трансаминаз. Без результатов биопсии печени трудно провести дифференциальную диагностику острого гепатита С затянувшегося течения и хронического гепатита С.
— Таблица 37
Острая печеночная недостаточность. Оценка прогноза (1)
Группа 1: например, гепатит А, ин-
токсикация парацетамолом. Прогноз зависит от выраженности осложнений
Группа 2: например, гепатит С, не-А-
не-В, интоксикация гало- таном, болезнь Вильсона. Прогноз плохой (летальность > 80%) независимо от осложнений (регенерация !)
Таблица 38
Острая печеночная недостаточность. Оценка прогноза (2)
Благоприятный прогноз (общий)
Возраст (старше 10 лет и моложе 40 лет)
Короткий интервал между желтухой и печеночной энцефалопатией (< 7 дней)
Уровень билирубина < 18 мг/дл
Проба Квика > 25% (фактор VII и фактор V)
рН > 7,3 (интоксикация парацетамолом)
Размеры печени в динамике не изменя-ются Эти данные свидетельствуют о том, что при остром гепатите затянув-шегося течения излечение подтверждают не результаты лабораторных ана-лизов, а гистологическое исследование биоптатов печени (о гепатите А за-тянувшегося течения см. в главе 1).
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
Холестатические формы гепатита известны сравнительно давно. Так, уже в 30-е годы Эппингер (Еррт^ег) описал «холангитическую» форму заболевания, основными клиническими проявлениями которой были лихорадка, зуд и желтуха. При лабораторных исследованиях отмечается значительное повышение уровня ферментов холестаза, тогда как активность трансаминаз оказывается повышенной лишь очень умеренно. В течение нескольких недель наблюдается концентрация билирубина в пределах 20 мг/дл. Желтуха сохраняется обычно в течение 8—29 нед. Затем по непонятным пока причинам ее выраженность начинает, как правило, быстро уменьшаться и больной полностью выздоравливает.
В последние 15 лет был достигнут значительный прогресс в диагностике вирусных гепатитов и показано, что холестатический вариант течения характерен только для вирусного гепатита А. Пока остается открытым вопрос о том, возможна ли подобная форма заболевания и при вирусном гепатите Е. Напротив, холестатический вариант течения вирусного гепатита В, С и О рассматривается как исключительная редкость. Если у больного выявляются указанные положительные вирусные маркеры, то диагноз острого вирусного гепатита должен вызывать большие сомнения. В таких случаях необходимо проводить активную дифференциальную диагностику и исключать другие заболевания с аналогичной картиной.
Совершенно очевидно, что подобное течение гепатита может создать серьезные диагностические и дифференциально-диагностические трудности. При дифференциальной диагностике необходимо в первую очередь исключить внепеченочную обтурацию, которую можно устранить хирургическим путем или с помощью оперативной эндоскопии. Ультразвуковое исследование в любом случае (в том числе и при высоком уровне билирубина) может дать ценную информацию о происхождении желтухи. Если эти методы не дают результата, показано эндоскопическое исследование с контрастированием желчных протоков.
При биопсии печени обнаруживаются явления холестаза, которые нередко «перекрывают» картину гепатита (обычно умеренно выраженного), также имеющуюся в биоптате.
Если названными методами удается исключить внепеченочное препятствие, то можно спокойно ожидать постепенного исчезновения желтухи. По показаниям для борьбы с зудом назначают холестирамин.
Следует, по возможности, избегать активных хирургических вмешательств, поскольку в литературе описаны случаи развития у больных в подобных ситуациях острой печеночной недостаточности.
Долговременный прогноз гепатита с холестатическим вариантом течения хороший.
5—2437
ВОЗВРАТНЫЙ ГЕПАТИТ
В связи с отсутствием перекрестного иммунитета возможны случаи многократного заболевания острым гепатитом, хотя и не очень частые. Эксперименты на животных показывают, что при вирусном гепатите С образования защитных антител не происходит, что обусловливает возмож-ность многократной реинфекции (различными подтипами!). Известно, что люди, которые в детстве перенесли острый вирусный гепатит А, уже будучи взрослыми, могут заболеть вирусным гепатитом В и С.
Рецидиьы гепатита (как повторные инфекции) наблюдались и после госпитализации. Рецидив гепатита в таких случаях следует рассматривать как следствие больничной инфекции.
С практической точки зрения рецидив может быть спровоцирован экзогенными факторами (алкоголь, слишком быстрый возврат к большой физической нагрузке и др.).
В общем, случаи возвратного гепатита все же сравнительно редки. Диа гноз в таких ситуациях можно поставить только тогда, когда удается твердо исключить заболевания, способные имитировать картину острого гепатита (см. главу 1).