Гепатотоксичные препараты

К наиболее гепатотоксичным препаратам относятся L-аспарагиназа, метотрексат, 6-маркаптопурин, а также в несколько меньшей степени цитарабин, миелосан. Поражение печени зависит не только от вида препарата, но и от его дозы, длительности применения, индивидуальной чувствительности пациента и исходного фона; особое значение имеют ранее перенесенные заболевания печени.

Возможно тяжелое токсическое действие цитостатических препаратов на миокард (кардиотоксичность). Это проявление цитостатической болезни, как правило, обусловлено противоопухолевыми антибиотиками группы антрациклинов.

К клиническим признакам кардиотоксичности относятся боли в области сердца, нарушение его ритма и проводимости (вплоть до блокады различного уровня). Сердечная недостаточность иногда представляет серьезную опасность.

Ряд цитостатических препаратов, особенно винкристин, обладают нейротоксичностью, что может проявляться в нарушении функции различных структурных единиц периферической нервной системы.

В результате токсического влияния препаратов на головной мозг при парентеральном введении или приеме внутрь вследствие проникновения через гематоэнцефалический барьер бывают общепсихические реакции (преднизолон), депрессивный синдром (L-аспарагиназа).

При интратекальном введении химиопрепаратов нередко бывают реакции мозговых оболочек по типу химического менингизма.

Реже встречаются проявления цитостатической болезни, обусловленные токсическим действием химиопрепаратов на почки и мочевыводящие пути (мочекислая нефропатия, цистит, токсический гломерулонефрит), поджелудочную железу, кожу, волосяные фолликулы, а также на репродуктивные органы с азооспермией, дисфункцией яичников и вторичным бесплодием.

Лечение осложнений цитостатической терапии можно условно подразделить на коррекцию патологических изменений, вызванных непосредственно действием химиопрепаратов, и борьбу с вторичными осложнениями [Баранов А. Е. и др., 1975; Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1977].

В лечении миелотоксического синдрома основное место принадлежит гемокомпонентной терапии.

Диспепсический синдром требует активного симптоматического дезинтоксикационного лечения, коррекции водно-солевого обмена, особенно при диарее и рвоте. С этой целью применяются обволакивающие и адсорбирующие средства (белая глина, альмагель, энтеродез), вяжущие средства (отвары зверобоя, ромашки, коры дуба, препараты висмута), антисептические и антибактериальные препараты, средства, регулирующие флору желудочно-кишечного тракта (различные фаги и грибы), перистальтику (церукал) и переваривающую функцию (панзинорм, фестал, дигестал).

«Депрессии кроветворения», О.К.Гаврилов,
Ф.Э.Файнштейн, Н.С.Турбина

Двуликие лекарства: антибиотики, НПВС и даже витамины

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

Противотуберкулезные препараты.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

Антибиотики:

Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, — оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.

Салицилаты.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточно 10-20 г парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

Анаболические препараты.

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

Противогрибковые лекарства.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

Контрацептивы.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

Сердечно-сосудистые препараты:

Блокаторы кальция — нифедипин, верапамил.
Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
Антиаритмики — прокаинамид, амиодарон.

Статины.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

Витамины А и В.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

Отсутствие аппетита.
Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
Отрыжка с горечью.
Потеря веса.
Расстройства стула (диарея или запор).
Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
Увеличение размеров печени.
Болезненность при пальпации правого подреберья.
Желтуха.
Кожный зуд.
Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром — слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

Не заниматься самолечением.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств. НПВП обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Во всем мире НПВП применяются очень широко: для лечения ревматических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической патологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в том числе в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, лихорадки различной этиологии, при альгодисменорее и др.

Сложно себе представить человека, который, по крайней мере, несколько раз в жизни не прибегал к каким-либо препаратам этой группы. Однако особое внимание клиницистов НПВП привлекают в связи с частой необходимостью их длительного регулярного приема. Если для эпизодического приема НПВП (для купирования боли, борьбы с острой воспалительной реакцией) первоочередной задачей препарата является его высокая эффективность, то для хронического больного, который принимает НПВП ежедневно и на протяжении многих месяцев или лет, одинаково важными являются вопросы как эффективности, так и безопасности препарата. Основная категория больных, вынужденных длительно (годами) принимать НПВП, – это люди с хронической воспалительной и дегенеративной патологией опорно-двигательного аппарата (ревматологические больные, пожилые люди с остеоартрозами, артритами и др.). Таким образом, длительный прием НПВП – очень частая клиническая ситуация, особенно среди лиц старшей возрастной группы.
Все эти факторы диктуют необходимость особого отношения к вопросам безопасности НПВП. К сожалению, в этом плане НПВП – далеко не идеальная группа препаратов. НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практических дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и клинических исследований. Мы наслышаны о неблагоприятном влиянии многих НПВП на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), справедливо опасаемся возрастания риска кровотечений и кровоизлияний при длительном приеме НПВП, постоянно задаемся вопросом кардиоваскулярной безопасности этих препаратов. Этим проблемам в клинической медицине уделяется достаточно много внимания, они достаточно подробно изучены, и на сегодняшний день доказательная база по НПВП-ассоциированным заболеваниям ЖКТ, кровотечениям, тромбоэмболическим сердечно-сосудистым осложнениям в целом вполне информативна и постоянно развивается.
Вместе с тем существует ряд других возможных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП, которые традиционно отодвигаются на второй план. К ним относятся НПВП-ассоциированная патология ЦНС (асептический менингит, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), печени, почек (обратимая почечная недостаточность, канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром), нарушения зрения, бронхоспазм, гематологические побочные эффекты (апластическая анемия, изолированная эритроцитарная аплазия, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия), нарушения электролитного обмена (задержка натрия и воды, отеки, артериальная гипертензия), кожные реакции (фоточувствительность, полиморфная эритема, крапивница, иногда синдром Лайелла).
В этой публикации хотелось бы обратить внимание практических врачей на проблему гепатотоксичности различных НПВП, которая обычно остается в тени гораздо более частых и грозных побочных эффектов НПВП, таких как кровотечения, язвы и перфорации органов ЖКТ. Частота повреждений печени на фоне приема НПВП достаточно низка и относительно незначительна по сравнению с риском пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, поражение печени редко обращает на себя внимание яркой симптоматикой; в большинстве случаев мы можем судить о нем лишь по результатам биохимического анализа крови. Но обозначает ли это низкую актуальность побочных эффектов со стороны печени при приеме НПВП?

НПВП и патология печени
Значение лекарственных поражений печени существенно возросло за последние несколько десятилетий, что связано с появлением в продаже большого количества безрецептурных средств на фоне их агрессивной рекламы, что способствует бесконтрольному приему лекарственных препаратов населением. Масштабы этого явления сложно переоценить, как и возможные последствия. Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного.
Почему мы говорим о гепатотоксичности по отношению к НПВП, для которых этот побочный эффект – далеко не самый важный? Думая о типичном случае приема НПВП, мы можем с уверенностью представить себе пожилого пациента с хроническим заболеванием суставов или позвоночника и, наверняка, с другими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, неврологическими, нарушениями функций почек и печени, сахарным диабетом и т. д.), который несколько лет кряду принимает НПВП (преимущественно перорально) и ряд других лекарственных препаратов (антигипертензивные средства, нитраты, метаболические, сахароснижающие препараты и др.). Как правило, такой пациент покупает НПВП самостоятельно, без рецепта, использует их в амбулаторном режиме и редко считает необходимым обсуждать их применение с врачом. Приверженность к препарату и режим его приема при этом определяются собственными ощущениями пациента (эффективность препарата в смягчении боли, утренней скованности и т.д.) и, конечно, стоимостью лекарства; профиль безопасности при этом для пациента не является достаточно значимым фактором, а точнее – пациент крайне плохо ориентируется в вопросах безопасности НПВП.
Особенно значимой является полипрагмазия, свойственная таким пациентам: следует помнить и о конкурировании разных препаратов в отношении связывания с альбуминами плазмы, и о суммировании побочных эффектов разных препаратов.
Не зря подчеркивается и путь введения препарата, поскольку пероральные НПВП более агрессивны по отношению к печени в силу первого прохождения через печень после всасывания в кишечнике. Печень принимает на себя первый удар при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». А ведь именно пероральный путь введения НПВП и является основным для больных, нуждающихся в регулярном приеме препаратов этой группы. Если внутримышечный или ректальный способы введения НПВП позволяют достичь быстрого анальгетического и жаропонижающего эффекта и потому более востребованы в острых ситуациях, то для стойкого подавления воспаления у хронических больных необходимо ежедневное поддержание адекватной концентрации препарата в течение суток, что может обеспечить только пероральный прием.
Итак, типичными условиями задачи являются: длительный и неконтролируемый прием пероральных НПВП, пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, полипрагмазия. В таких условиях НПВП, даже в малой степени проявляющий гепатотоксический эффект, может быть уподоблен орлу, который ежедневно прилетал к прикованному Прометею, раздирал раны, едва успевавшие затягиваться за ночь, и вновь и вновь клевал печень… Провинившемуся богу повезло – в какой-то момент рядом с ним появился Геракл, который сразил орла, разбил оковы и освободил Прометея. Но стоит ли уповать на то, что так же повезет и нашему пациенту? Разумеется, внутренние ресурсы печени и ее способность к восстановлению при этом постепенно исчерпываются, ведь наш пациент – обыкновенный человек, а не бог, и не сможет долго выдерживать агрессию НПВП по отношению к печени. Поэтому чрезвычайно важно максимально защитить печень больного, вооружившись наиболее достоверными научными данными, а значит – с пристрастием изучать проблему гепатотоксичности НПВП и делать выбор в пользу наиболее безопасных в этом отношении препаратов.
Следует сказать, что проблема гепатотоксичности НПВП послужила предметом широкой дискуссии в последние несколько лет. Некоторое время назад было обнаружено, что диклофенак натрия и аспирин обладают токсическим действием на печень. Первоначально было описано повышение активности ферментов печени (трансаминаз, щелочной фосфатазы) на фоне приема аспирина; позже были зарегистрированы случаи тяжелого идиосинкразического гепатита на фоне приема индометацина, диклофенака, фенилбутазона, сулиндака. Далее последовал ряд публикаций в «Британском медицинском журнале», посвященных возможному гепатотоксическому действию нимесулидов. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при приеме индометацина у детей, послужили основанием для того, чтобы не рекомендовать этот препарат до 11-летнего возраста. Были описаны и случаи холестаза на фоне приема НПВП.
На сегодня известно, что у 1-5% больных, регулярно принимающих НПВП, наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ). Клинически выраженные гепатотоксические реакции, такие как острый лекарственный гепатит, отмечаются редко – около 1 случая на 10 тыс. пациенто-лет регулярного применения НПВП. Такой вывод был сделан после суммирования информации пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных (A.M. Walker. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1997, 40, 201-208). В еще более редких случаях поражение печени принимает опасный для жизни характер, сопровождаясь холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью.
Таким образом, несмотря на то что гепатотоксические реакции в структуре побочных эффектов НПВП занимают малую долю, широчайшая распространенность препаратов этой группы и обычная высокая длительность их приема обусловливает достаточно значительное количество случаев НПВП-ассоциированных поражений печени.

Доказательная база
Изучение проблемы гепатотоксичности НПВП, как уже было отмечено, началось с аспирина. К началу 80-х гг. было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой (L.F. Perscott Salicylate hepatitis. In Davis M., Tredger J.M., Williams R., eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical, 1981, 267-269). Почти в 3% случаев оно было тяжелым, у двух пациентов имел место летальный исход. С приемом аспирина также связывают так называемый синдром Рея, при котором сочетаются острое поражение печени (жировая дегенерация, некроз, портальное и перипортальное воспаление), гипогликемия, ацидоз, выраженная энцефалопатия у детей и подростков. В связи с этим с 1980 г. были сделаны предостережения по применению аспирина у детей, справедливые и сегодня.
В дальнейшем было установлено, что НПВП-ассоциированные изменения функции печени свойственны и другим препаратам этой группы, хотя в большинстве случаев они появлялись в виде бессимптомного повышения уровня трансаминаз (обычно – в 2-5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Данные, полученные в проспективных исследованиях, были подтверждены и в специально организованных клинических испытаниях. Важным открытием стало то, что практически все НПВП вызывают побочные действия со стороны печени, которые невозможно предсказать заранее.
Любопытно, что и самые легкие, и самые тяжелые формы поражения печени могут наблюдаться на фоне приема одного и того же препарата, при этом без проведения рандомизированного исследования на большом числе пациентов нельзя говорить, что отдельные случаи тяжелых побочных эффектов со стороны печени обозначают худший профиль безопасности того или иного препарата. Это подтверждается на примере нимесулида. Достаточно много споров было после того, как ряд исследований показал выраженное гепатотоксическое действие сулиндака, для которого была четко отмечена гораздо более высокая частота поражений печени по сравнению с другими НПВП. Если для разных представителей группы НПВП риск сравним (для большинства из них гепатиты крайне редки и обычно умеренно выражены), то сулиндак, как показывали отдельные исследования, вызывал серьезные поражения печени в 5-10 раз чаще. Под ударом при этом оказался и ближайший «родственник» сулиндака – нимесулид, один из наиболее часто используемых НПВП во всем мире. В марте 2002 г. в Финляндии было запрещено использование этого препарата в связи с его гепатотоксичностью. В том же году примеру Финляндии последовала Испания.
Итальянские ученые заинтересовались этим вопросом и сделали важный шаг в сторону объективного изучения проблем гепатотоксичности нимесулида. В 2003 г. группа авторов (G. Traversa, C. Bianchi, R. Da Cas, I. Abraha, F. Menniti-Ippolito, M. Venegoni) представила результаты когортного ретроспективного исследования «случай-контроль», проведенного с целью оценки гепатотоксических эффектов НПВП, в первую очередь – нимесулида (Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2003; 327: 18-22).
При этом было обследовано около 400 тыс. пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г. (почти 2 млн назначений НПВП). Оказалось, что среди пациентов, продолжавших принимать НПВП во время проведения исследования, имело место повышение риска развития гепатопатий (в том числе острого невирусного гепатита) на 1,4% по сравнению с теми, кто принимал НПВП в анамнезе. При этом в группе нимесулида риск всех гепатопатий возрастал на 1,3%, а риск серьезных поражений печени – на 1,9%. Авторы исследования делают вывод, что риск поражения печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом. В связи с этим необходимо пересмотреть отношение к нимесулиду как к НПВП с высоким гепатотоксическим действием.
В исследовании A. Rostom, L. Goldkind и L. Laine (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005; 3: 489-498) были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США. Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам) у взрослых пациентов, страдающих остеоартритом или ревматоидным артритом. Всего в исследование было включено 67 статей из баз данных и 65 исследований из архивов FDA. Авторы анализировали частоту повышения уровня аминотрансфераз (более чем в 3 раза от нормы), случаев серьезной патологии печени, а также случаев отказа от препарата, госпитализации или смерти, связанных с патологией печени на фоне лечения НПВП.
Оказалось, что использование диклофенака и рофекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня аминотрансфераз по сравнению с плацебо (0,29%) и другими НПВП (для всех в среднем частота этой побочной реакции составила менее 0,43%): диклофенак вызывал повышение аминотрансфераз в 3,55% случаев, рофекоксиб – в 1,8%. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. Из 37 671 случая госпитализации пациентов, включенных в исследования, только 1 случай был связан с гепатотоксическим действием НПВП, а из 51 942 случаев смерти – также зарегистрирован лишь 1 случай, ассоциированный с поражением печени на фоне лечения НПВП; у обоих пациентов использовался напроксен (табл.).
В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, ни в одном из проанализированных исследований не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.

От чего зависит гепатотоксичность НПВП?
Понятие гепатотоксичности включает истинную токсичность, свойственную механизму действия конкретного вещества, зависящую от его дозы и воспроизводимую в эксперименте на животных, и идиосинкразию как следствие индивидуальной предрасположенности. Известно, что облигатным гепатотоксическим действием из всех лекарственных препаратов на сегодня обладает только парацетамол. Все остальные препараты, в том числе и НПВП, могут проявлять повреждающий эффект в отношении печени лишь у отдельных лиц вследствие развития идиосинкразических реакций.
С увеличением количества публикаций на эту тему стало очевидно, что клинически выраженные, опасные побочные реакции со стороны печени на фоне использования НПВП относятся к редким непредсказуемым идиосинкразическим осложнениям и могут развиться при приеме любого из препаратов этой группы, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно в сочетании с полипрагмазией и/или приемом алкоголя. Дополнительные факторы риска при этом изучены недостаточно, на сегодняшний день к ним можно отнести женский пол, пожилой возраст, патологию гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени (застойная сердечная недостаточность), генетические аномалии активности ферментов, участвующих в фармакокинетике препарата, гипоальбуминемию, повышение уровней трансаминаз на фоне лекарственной терапии в анамнезе, т. е. все факторы, повышающие риск поражения печени при приеме любого лекарственного препарата, а не только НПВП.
Сегодня сложно судить, играет ли определяющую роль селективность НПВП в отношении гепатотоксичности. Как известно, селективные и неселективные НПВП достаточно сильно отличаются друг от друга не только по эффективности, но и в первую очередь – по профилю безопасности. Наиболее частые из нежелательных эффектов НПВП – поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, ухудшение функции почек, кардиоваскулярные проблемы – связаны с подавлением активности ЦОГ-1, и потому борьба с ними идет в направлении внедрения в клиническую практику селективных (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб) ингибиторов ЦОГ-2. Это позволяет существенно снизить количество гастроинтестинальных осложнений и кровотечений при лечении НПВП, хотя вопрос кардиоваскулярной безопасности пока изучен недостаточно.
Механизмы НПВП-ассоциированного поражения печени имеют свои отличия от других побочных эффектов этой группы препаратов и по-прежнему остаются не совсем понятными. И если раньше предполагалось, что гепатотоксичность, подобно многим другим побочным эффектам НПВП, обусловлена подавлением синтеза простагландинов, то на сегодня эта гипотеза пересматривается или, во всяком случае, отодвигается на второй план. Селективные НПВП во многих исследованиях оказываются столь же гепатотоксичными, как и неселективные. Отмечаются отдельные вариации по разным препаратам, однако четкой зависимости нет. Так, диклофенак чаще вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит, сулиндак – холестатический или цитолитически-холестатический гепатит, ацетилсалициловая кислота (в высоких дозах) может вызывать умеренный цитолиз или микровезикулярный стеатоз. Возможно, что разные представители группы НПВП обладают разным повреждающим потенциалом, однако связано это не с ЦОГ-2-селективностью, а с особенностями биотрансформации препарата печенью, потенциальным образованием метаболитов, негативно влияющих на функцию печени.
Доказательные данные в этом отношении неоднозначны. Одно из последних крупных исследований на эту тему – исследование D. Sanchez-Matienzo, A. Arana, J. Castellsague and S. Perez-Gutthann, посвященное сравнению гепатотоксичности ЦОГ-2 селективных и неселективных НПВП (Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports. Clinical Therapeutics, V. 28, N. 8, 2006). Авторы проанализировали данные, полученные из архивов FDA США (за первый квартал 2003 г.) и базы данных специального мониторинг-центра ВОЗ в Уппсале, Швеция (за третий квартал 2003 г.). Всего в исследование было включено 158 539 случаев приема НПВП по данным FDA и 185 253 случая – по данным ВОЗ. Исключив случаи, в которых пациенты, помимо НПВП, принимали и другие потенциально гепатотоксические препараты, авторы получили следующие результаты. Как по данным FDA, так и по данным ВОЗ, наибольший вклад в развитие гепатотоксических осложнений (в целом и по отдельности) вносили нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак (по сравнению с другими НПВП), в меньшей степени ответственны за развитие поражения печени были напроксен, кеторолак, мелоксикам, индометацин, рофекоксиб, целекоксиб, пироксикам, ибупрофен.

На что следует обратить внимание врачу?
Хотя существует немало указаний на низкую частоту НПВП-ассоциированных поражений печени, необходимо учитывать, что действительная частота их неизвестна. Информация о такого рода побочных эффектах включает главным образом выраженные, клинически яркие осложнения, а легкие и бессимптомные обычно не принимаются клиницистами во внимание: их связь с приемом определенного лекарства далеко не всегда прослеживается и регистрируется.
Своевременная диагностика НПВП-ассоциированной патологии печени сопряжена с рядом трудностей. Во-первых, нарушения функции печени не специфичны и могут указывать как на лекарственное повреждение печени, так и на особенности сопутствующей патологии. Так, повышение активности трансаминаз свойственно ревматоидному артриту и многим другим ревматологическим заболеваниям. Не следует забывать и о предшествующей патологии печени другого генеза, которая нередко имеет место у пожилых больных. Во-вторых, нет четкой и однозначной корреляции между результатами биохимического анализа крови и клинической картиной. У многих больных отмечается повышение уровня трансаминаз, которое не сопровождается никакой клинической симптоматикой и может редуцироваться самостоятельно даже на фоне продолжающегося приема НПВП; у некоторых больных все же развиваются острые, опасные для жизни формы поражения печени.
В связи с этим необходимость проведения специфической профилактики до настоящего времени не определена. Гепатотоксичность НПВП невозможно предсказать, хотя регулярный биохимический контроль позволяет при необходимости своевременно отменить препарат и принять надлежащие меры. Длительный прием НПВП должен сопровождаться контролем печеночных ферментов. FDA США рекомендует ежемесячно определять АлАТ и АсАТ в течение первого года терапии НПВП. При появлении клинических или лабораторных признаков поражения печени рекомендуется немедленно отменить НПВП и при необходимости начать соответствующее лечение. Целесообразность назначения специального лечения (в том числе гепатопротекторов) при бессимптомном повышении трансаминаз на сегодня не известна.
Поскольку все НПВП, кроме пироксикама и салицилатов, более чем на 98% связываются с альбумином, следует прибегать к меньшим дозам НПВП при гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности. С осторожностью следует подходить к назначению НПВП при наличии сопутствующих заболеваний, в пожилом возрасте, при склонности пациента к злоупотреблению алкоголем и т. д.
При возобновлении приема препарата, вызвавшего гепатотоксический побочный эффект в анамнезе, поражение печени часто развивается быстрее и протекает тяжелее, поэтому повторного применения такого НПВП следует избегать. Поскольку имеются сообщения о перекрестной гепатотоксичности разных НПВП одного химического класса, следует избегать их назначения, если в анамнезе есть указания на гепатотоксичность хотя бы одного из них.

Заключение
Таким образом, для категории лиц, длительно принимающих НПВП, крайне важными являются вопросы безопасности препаратов этой группы. НПВП – это обоюдоострый меч, использование которого на сегодня не имеет существенных альтернатив, однако сопряжено с опасностью развития достаточно серьезных побочных эффектов. Важнейшей задачей врача при этом является превращение этого меча в мощное, но безопасное оружие. Необходимо помнить не только о наиболее актуальных побочных эффектах (кровотечениях, гастроэнтеропатиях, сердечно-сосудистых проблемах), но и о таких, как гепатотоксичность. Врач обязан проводить тщательный мониторинг этого и других побочных эффектов применения НПВП, изучать последние научные данные по этому вопросу и рекомендовать пациенту наиболее безопасный, с точки зрения доказательной медицины, препарат.

Подготовила Ирина Старенькая

7.2.1. Ãåïàòîòîêñè÷åñêèå ðåàêöèè, çàâèñÿùèå îò äîçû ëåêàðñòâ (îáëèãàòíûå)

Ñàëèöèëàòû. Ïðè èñïîëüçîâàíèè 2 ã ñàëèöèëàòîâ â ñóòêè ðàçâèâàåòñÿ ôîêàëüíûé ãåïàòîöåëëþëÿðíûé íåêðîç ó ²/ç ïàöèåíòîâ. Áîëüíûå ñ íàðóøåííûì îáìåíîì êîëëàãåíà â ïå÷åíè îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ýòèì ïðåïàðàòàì. Ñòåàòîç ïå÷åíè, â òîì ÷èñëå ðàçâèòèå ñèíäðîìà Ðåéÿ, áûëî îáíàðóæåíî ó äåòåé, ëå÷åííûõ ñàëèöèëàòàìè.

Òåòðàöèêëèí. Áîëüøèå äîçû òåòðàöèêëèíà âûçûâàþò ïîðàæåíèå, ñõîæåå ñ êàðòèíîé îñòðîé æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè ó áåðåìåííûõ, ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè íåêðîçàìè è âïîñëåäñòâèè ñ æèðîâûìè âêëþ÷åíèÿìè â öèòîïëàçìå ãåïàòîöèòîâ. Âîçìîæíî ðàçâèòèå ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ýòîãî îñëîæíåíèÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 2 ã ïðè ïðèåìå ÷åðåç ðîò è 1 ã ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè.

Àíòèìåòàáîëèòû. Ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ïå÷åíü òàêèõ ïðåïàðàòîâ, êàê 6-ìåðêàïòîïóðèí, ìåòîòðåêñàò, óðåòàí, êàê èçâåñòíî, ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé — ïîâûøåíèþ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ÙÔ ñûâîðîòêè, çàäåðæêå áðîìñóëüôàëåèíà è î÷åíü ðåäêî ê ïîâûøåíèþ óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè. Â ÷èñëå ìîðôîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïå÷åíè îïèñàíû íåêðîçû è îæèðåíèå ãåïàòîöèòîâ, âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ ñ ôèáðîçîì ïîðòàëüíûõ òðàêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ìåòî-òðåêñàòà è 6-ìåðêàïòîïóðèíà; ìîæåò òàêæå ïîâðåæäàòüñÿ ýïèòåëèé ñîñóäîâ. Ïîðàæåíèå ïå÷åíè ðàçâèâàåòñÿ íå òîëüêî ñðàçó æå ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà, íî è â òå÷åíèå 3 íåä ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ; â ýòèõ ñëó÷àÿõ äåéñòâèå ïðåïàðàòà òðóäíî îòëè÷èòü îò åñòåñòâåííîãî òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.
II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.
На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.

Некроз гепатоцитов зоны 1

Морфологические изменения напоминают картину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной).

Сульфат железа

Случайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при отсутствии или слабой выраженности воспаления.

Фосфор

Красный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит — смертельным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтожения крыс или для изготовления хлопушек, принимают случайно или с суицидальной целью.

Отравление вызывает острое раздражение желудка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфоресцируют. Желтуха развивается на 3-4-е сутки. Отравление может протекать фульминантно с развитием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут.

При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтрацией. Воспаление выражено минимально.

Около половины случаев заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет.

Митохондриальные цитопатии

Токсическое действие некоторых лекарств сказывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности ферментов дыхательной цепи. Клинически это проявляется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях сопровождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов.

Вальпроат натрия

Примерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повышение активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Однако могут развиваться и более тяжёлые печёночные реакции вплоть до летального исхода. Страдают в основном дети и люди молодого возраста — от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблюдается в течение 1 -2 мес после начала приёма препарата и не встречается после 6-12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нарушение сознания, сопровождающиеся гипогликемией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, характерные для синдрома мелкокапельного ожирения.

При биопсии выявляют мелкокапельное ожирение, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается некроз гепатоцитов различной степени выраженности. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий.

Нарушение функции митохондрий, в частности бета-окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохондриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат натрия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождённой недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия.

Тетрациклины

Тетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени.

Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившейся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетрациклинов, назначения этих препаратов беременным следует избегать.

Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

При клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нуклеозидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты. Через 8-12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коагулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недостаточности, 4 больным потребовалась трансплантация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожирение и повреждение митохондрий. Механизм поражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий.

При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тяжёлым лактацидозом. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, связаны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее время проходящий клиническое испытание у больных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК митохондрий в интактных клетках.

Стеатогепатит

Реакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкогольный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В отличие от истинного алкогольного гепатита гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3.

Пергексилина малеат

Пергексилина малеат, не применяемый в настоящее время анальгетик, вызывает в печени гистологические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено отсутствием у больных гена, обеспечивающего окисление дебризохина. Этот дефект приводит к недостаточности монооксидазной реакции в печёночных микросомах.

Амиодарон

Антиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных.

Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко — желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей.

Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т_1/2, поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг.

Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени.

Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации. При воздействии амиодароном и деэтиламиодароном на культуру гепатоцитов крысы в них появлялись сходные включения Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут служить ранним маркёром гепатотоксического действия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфолипидов.

Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим).

Синтетические эстрогены

Лечение рака предстательной железы большими дозами синтетических эстрогенов может вызвать картину, напоминающую алкогольный гепатит.

Антагонисты кальция

Лечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепати-та, однако данных по этому вопросу недостаточно.

Амодиахин

Амодиахин — противомалярийное средство, которое может вызвать реакцию печени разной степени тяжести через 4-15 нед после начала лечения. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млекопитающих препарат подавляет синтез белка.

Цианамид

Цианамид — ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени биопсия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекращения приёма препарата они не обнаруживались.

Фиброз

Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1.

Метотрексат

Поражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсичного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу. Возможно развитие первичного рака печени. Гепатотоксичность обычно проявляется при длительной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреждения печени ниже, чем при псориазе. Поражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявляют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблюдавшихся больных ревматоидным артритом отмечено тяжёлое поражение печени. Степень выраженности фиброза может колебаться от минимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять.

Выраженность фиброза определяется дозой препарата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употребляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять ежемесячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или получили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для прекращения приёма метотрексата. Имеются сообщения о трансплантации печени у больных с тяжёлым поражением печени метотрексатом.

Другие цитостатические препараты

Степень гепатотоксичности других цитостатических препаратов различна. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к повреждению этими препаратами, возможно, благодаря небольшой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации.

Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловливают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цирроз. После лечения лейкоза цитостатиками наблюдалось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии.

Веноокклюзионная болезнь может быть связана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином.

Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с острым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии.

Мышьяк

Особенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертензии в отсутствие цирроза. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и веноокклюзионная болезнь.

В Индии мышьяк, содержащийся в питьевой воде и в средствах народной медицины, может быть причиной «идиопатической» портальной гипертензии. В печени выявляют фиброз портальных трактов и склероз ветвей воротной вены. Описано развитие ангиосаркомы.

Винилхлорид

При многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая реакция. Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявляющийся спленомегалией и портальной гипертензией. Впоследствии возможно развитие ангиосаркомы печени и пелиоза. Ранними гистологическими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и очаговая смешанная гиперплазия гепатоцитов и клеток синусоидов. Вслед за этими изменениями развивается подкапсульный портальный и перисинусоидальный фиброз.

Витамин А

Витамин А всё шире применяется в дерматологии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведением. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозе 25 000 МЕ/сут в течение 6 лет или 50 000 МЕ/сут в течение 2 лет. Злоупотребление алкоголем усиливает выраженность интоксикации.

Проявлениями интоксикации являются тошнота, рвота, гепатомегалия, изменение биохимических проб и портальная гипертензия. Может развиться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперплазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), содержащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза.

Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев.

Ретиноиды

Ретиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его метаболиты ацитретин и изотретиноин.

Поражение сосудов

Приём контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются гепатомегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печёночная артериография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы.

Прекращение приёма гормонов ведёт к обратному развитию этих изменений.

Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени.

Пелиоз

При этом осложнении образуются крупные, заполненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками. Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе образования полостей может лежать выявленное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин — при приёме андрогенов и анаболических стероидов. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом.

Веноокклюзионная болезнь

Мелкие печёночные вены зоны 3 особенно чувствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальнейшем — коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии, Израиле, Египте и даже в Аризоне. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом.

В острой стадии заболевание проявляется увеличением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возможны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо отличительных особенностей. Заболевание диагностируют с помощью биопсии печени.

Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусоидов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени.

Лечение цитостатическими препаратами, особенно циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ. ВОБ может развиться также при цитостатической терапии высокими дозами после пересадки костного мозга. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особенно мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезненностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти.

Облучение печени. Печень довольно чувствительна к рентгенотерапии. Радиационный гепатит развивается, когда общая доза облучения печени достигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). Признаки ВОБ появляются через 1-3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзиторными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологическом исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул.

Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда-Киари) описана после приёма пероральных контрацептивов, а также при лечении азатиоприном после трансплантации почки.