Жубера синдром
Вы находитесь: Лечение в Израиле. Цены » Новости » Энциклопедия » Диагностика в Израиле
Что такое синдром Жубера/Жульбера?
Жубер синдром является редким пороком развития мозга. Он характеризуется отсутствием или недостаточным развитием червя мозжечка — области мозга, которая контролирует равновесие и координацию. Наиболее распространенные признаки синдрома Жубера у детей включают аномально учащенное дыхание (hyperpnea), снижение мышечного тонуса (гипотония), судорожные движения глаз (глазодвигательные апраксия), умственная отсталость (слабоумие) и неспособность координировать произвольные движения мышц (атаксия).
Внешние признаки, помогающие диагностировать синдром Жубера — физические врожденные уродства, например, дополнительные пальцы рук и ног (полидактилия), расщелина губы, неба и отклонения от нормального строения ротовой полости и языка.
гут присутствовать патологии строения почек и печени, могут развиться нарушения в строении других внутренних органах, могут также происходить судороги, похожие на эпилептические… В большинстве случаев синдром Жубера являются спорадическими (не наследуется). В некоторых семьях, однако, Жубер синдром по-видимому, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (то есть оба родителя должны иметь копию мутации) через мутации в ряде генов, в том числе NPHP1, AHI1 и CEP290.
Есть ли лечение при синдроме Joubert?
Лечение синдрома Жубера является симптоматическим и поддерживающим. Стимулирование грудного дыхания и физической активности, речевой терапии могут принести пользу некоторым детям. Дети с аномалиями дыхания должны быть периодически проверены для предотвращения остановки дыхания во сне. Скрининг на прогрессивные заболевания глаз, печени, почек и осложнения, связанные с Жубер — синдромом, должны выполняться на регулярной основе.
Каков прогноз детей с синдромом Жубера?
Прогноз для детей с синдромом Жубера зависит от наличия или отсутствия червя мозжечка + частичного его недоразвития или полностью его отсутствия. Ответ на этот вопрос дает МРТ высокой резолюции головного мозга. Некоторые дети имеют легкую форму заболевания, инвалидности с минимальным нарушением двигательной активности и с нормальном психическим развитием, в то время как другие могут иметь тяжелую инвалидность по двигательной активности и с умеренной умственной отсталостью.
Какие исследования проводятся для лечения синдрома Жубера?
NINDS поддерживает исследования на развитие нервной системы и мозжечка. Эти исследования важны для повышения нашего понимания Жубер синдрома, а также для разработки методов лечения и профилактики данного генетического заболевания.
Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!
ortant;padding:0 !important;outline:none;background: url('/img/i.png') left bottom;position: absolute;height:28px !important;line-height:28px !important;display:block;text-indent:-9000px;z-index:1 }
рейтинг статьи: 0 0.0 0
Дополнительная информация:
Автор: IS-med
Клиническое представление
Большинств индивидуалы с синдромом Joubert присутствующим с гипотонией (уменьшенным тоном мышцы) в младенчестве, которое развивает к атаксии (отсутсвию управления мышцы во время добровольных движений) в предыдущем детстве. Dyspraxia Ocular, устн-мотора и речи (разлад в развитии искусства мотора) присутствовал также часто, таким образом затрудняющ способности связи.
Дыхательные ненормальности представлены короткими взаимообменивая эпизодами апноэ и тахипноэ, или эпизодичным тахипноэ самостоятельно. Они клонат произойти вскоре после рождения, поднимают с эмоциональным усилием и непрерывно улучшают при время, вообще исчезая вокруг шестого месяца жизни.
Присутсвие движений нистагмуса (повторяющийся, бесконтрольного глаза), saccades вместо ровного преследования и после целей с головными движениями вернее чем движения глаза большей частью клинические знаки ненормальностей глаза в этом заболевании.
Пока большинств рапорты показывают что пациенты с синдромом Joubert имеют значительно интеллектуальную инвалидность и задержанное развитие, ряд познавательных функций довольно обширн. Хотя некоторые принять, что пациенты с этим заболеванием аутистически, много из их довольно заинтересовано в социальном взаимодействии, охотно вступали в бой претендуют игру и показывают теорию разума — которые все знаки сбивчивые с аутизмом.
Своеобразнейшие лицевые характеристики характерные синдрома Joubert включают обширный лоб, сдобренные брови, ptosis века, широко размеченные глаза, треугольник-форменную открытую конфигурацию рта и гипотонию стороны. Некоторые индивидуалы с этим синдромом также представляют с polydactyly (экстренные перста или пальцы ноги) рук или ног, которые могут принять много форм.
Синдром Joubert может включить широкий диапазон дополнительных клинических знаков и симптомов, поэтому термина «синдром Joubert и родственные разлады» была принята для того чтобы описать все разлады представляя с «молярным знаком зуба» на воображении мозга. Некоторые из дополнительных характеристик могут быть заболеванием почки, заболеваними печенями, гормональными проблемами, ретинальным dystrophy, окулярными colobomas, заболеванием Hirschsprung и мириад других патологий.
Управление условия и прогноза
Обработка для синдрома Joubert главным образом симптоматическа и поддерживающа, и должна быть индивидуализирована для потребностей каждого ребенка уникально. Младенческое стимулирование с терапией физических, оккупационных и речи может доказать полезную и помочь детей достигнуть их максимального потенциала. Младенцы с дыхательными ненормальностями должны близко быть проконтролированы. Скрининг для прогрессивных усложнений печенки, почки или глаза связанных с разладами Joubert синдром-родственными должен быть выполнен на регулярн основание.
Прогноз для младенцев с быть в зависимости от этого синдрома начаты ли или не мозжечковые vermis частично или вполне отсутствующе, так же, как на суровости другой запутанности органа. Некоторые дети могут представить с слабой формой разлада, с хорошим умственным развитием и минимальной инвалидностью мотора, пока другие могут иметь значительно познавательное ухудшение, радикальное отсутсвие управления мышцы и патологию multi-органа.
Быстрый прогресс исследования в поле генетики, поэтому перегласовки в генах ответственных для заболевания все больше и больше. Это уже включает более предыдущее и более точное пренатальное испытание и смогло вести к замене небезупречного гена в будущем.
Пока обрабатывать неврологический разлад весьма грандиозная задача должная к сложности мозга, много прогресс в развитии стратегий воспитательных и терапии. технологии Высок-Объём совмещенные с генетическими подходами для того чтобы оценить взаимодействие протеин-протеина произведут более точный взгляд сложного механизма кладя синдром в основу Joubert.
Что это за напасть
Итак, синдром Жубера. Что это такое? Если одним словом, то это беда. Если дать более развёрнутый ответ, то можно сказать, что данный синдром представляет собой редкое, к счастью, заболевание, сопровождающееся недоразвитостью или полным отсутствием червя мозжечка, ответственного за баланс и координацию. У больного плохо сформирован ствол мозга и потому могут быть сбои дыхания вплоть до остановки. Окружающие могут замечать неправильные движения глаз и языка, пониженный тонус мышц. Диагноз врачи ставят после клинических наблюдений и выявления характерных признаков гипоплазии червя мозжечка, а также удлинения и утолщения его передних ножек. Иначе, это называется симптомом «коренного зуба». Определить данные нарушения можно только после МРТ-исследования головного мозга. Увы, синдром Жубера может быть передан по наследству.
По генам
На сегодняшний день идентифицировано двадцать генов, мутации которых приводят к пресловутому синдрому. Все относящиеся к нему расстройства являют собой редкие аутосомно-рецессивные нарушения с характерным развитием типичных и отличительных пороков мозжечка и ствола мозга. В прибавку к указанным патологиям синдром Жубера сопровождается гипотонией, задержкой развития, апноэ и глазными заболеваниями. Дети с этим синдромом зачастую не доживают до постановки диагноза. Единственный положительный момент — это малая распространённость заболевания — 1 случай на 80 тысяч человек.
Историческая справка
Впервые синдром Жубера был выявлен в 1969 году французским неврологом Мари Жубер. Она обследовала четырех братьев и сестер с апноэ, аномалиями глаз, умственной отсталостью и отсутствующим червем мозжечка. После проведённых иследований оказалось, что синдром такого типа встречается по всему миру без рассовых и этнических различий. Зафиксировать заболевание можно уже на этапе развития человеческого эмбриона, так как считается, чтоб ошибка в развитии эмбрионального мозга приводит к проявлениям синдрома. На практике многие синдромы с генетическими мутациями имеют схожие проявления, но синдром Жубера отличают глазные аномалии, гипотония в младенчестве и нарушения дыхания.
Симптомы и проявления
Если исследовать синдром Жубера, симптомы можно определить по нервной реакции; проявляется клиническая неоднородность в разных вариациях, когнитивные нарушения, трудности с речью, судороги. Больше трети пациентов испытывают слуховые нарушения и поведенческие проблемы. Редко, но случается, что проявляется гидроцефалия и затылочная энцефалопатия. У четверти пациентов встречается болезнь почек: кистозные дисплзаии и врождённый фиброз печени. Подобно людям с болезнью Дауна, лица, страдающие от синдрома Жубера могут иметь стереотипные черты лица: длинное лицо, выпуклый лоб, высокие арочные брови, треугольный рот, вздёрнутый нос, выступающий подбородок и низко расположенные уши. У детей наблюдается заторможенность развития и проблема с ходьбой. Часто требуются вспомогательные устройства для перемещений.
Как лечить
Неужели придётся просто смириться? Отнюдь, достижения в генетике дали надежду на улучшение и лечение болезни. Приходится сначала изучить семейную историю, этническую составляющую, провести полное обследование пациента. Проблемы с дыханием требуют мониторинга апноэ, специальных средств для приёма и аппаратной поддержки дыхания. Иногда необходимо нейрохирургическое вмешательство и лекарство для контроля над судорогами. Словом, можно лечить синдром Жубера, причины которого изучены и понятны.
Прогноз на будущее
Сейчас не так безнадёжно положение людей, у которых обнаружили синдром Жубера. Фото таких пациентов не сразу даёт полное представление об их переживаниях, и внешние признаки проявляются ближе к старости. Некоторые могут жить независимой и довольно продуктивной жизнью, правда, при условии поддерживающей терапии длиной в целую жизнь. Человек должен регулярно проходить обследование всех органов, следить за наличием необходимых препаратов. Внешние недостатки могут проявляться через врождённые аномалии, вроде заячьей губы, полидактилии или аномального строения ротоглотки. Иногда может наблюдаться чрезмерное количество сосудов в головном мозге. Это поистине мина замедленного действия, которая может рвануть в любую минуту. Прогноз на дальнейшую жизнь полностью зависит от степени поражения мозжечка. Иными словами, пациент может испытывать как незначительные двигательные либо психические нарушения, так и получить инвалидность и пребывать в тяжёлом состоянии без надежды на улучшения. При таком синдроме нельзя оставлять без присмотра детей с нарушением дыхания. Во сне они могут попросту задохнуться. Необходим регулярный медосмотр для того, чтобы контролировать состояние внутренних органов. На самочувствии ребёнка благотворно сказывается физическая нагрузка и тренировки по развитию дыхания. При лечении могут быть показаны хирургические меры, лекарственные, а также малоинвазивная хирургия.
В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) Г.Г. Гузеев 1, И.В. Канивец 1, С.А. Коростелев 2, Н.А. Семенова 1 1 2 Филатовская детская клиническая больница, Москва Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Синдром Жубер Ключевые слова: синдром Жубер, задержка развития, эпилепсия, симптом «коренного зуба», нефронофтиз, хромосомный микроматричный анали з . Контактная информация: Канивец Илья Вячеславович. E mail: dr.kaniwez.com © Коллектив авторов, 2013 С индром Жубер (Joubert syndrome) – редкое на следственное заболевание, характеризующиеся тре мя основными признаками: аномалией мозжечка и ствола головного мозга, называемой симптом «коренного зуба» (molar tooth sign), гипотонией и за держкой развития. Другие клинические проявления могут включать эпизодическое тахипноэ или апноэ и/или атипичные движения глаз, дистрофию сет чатки, заболевания почек, колобомы, затылочное эн цефалоцеле, фиброз печени, полидактилию, гамар томы полости рта и патологию эндокринной систе мы. Известно 18 генов, мутации в которых приводят к синдрому Жубер. В статье приведен обзор синдро ма Жубер, освещены таких его аспекты, как диагно стические критерии, генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм и основные принципы ведения пациентов. Мы приводим описание ребенка с синдромом Жубер, подтвержденным хромосом ным микроматричным анализом. В практике генетического консультирования ча сто приходится сталкиваться с недифференцирован ными синдромальными формами множественных врожденных пороков развития/умственной отста лости (MCA/MR syndromes). Один из них – синдром Жубер, диагностика которого осложняется отсут ствием характерного лицевого фенотипа, многооб разием клинических проявлений и сходством мно гих из них с другими наследственными, в том числе микроделеционными/микродупликационными син дромами. Все это затрудняет постановку окончатель ного диагноза и прогноз. В 1969 году врач ординатор детской больницы Монреаля Мари Жубер с соавторами описала 4 сиб сов от состоящих в кровном родстве родителей. Ее первым пациентом был мальчик, госпитализирован ный в клинику в возрасте 6 мес. До 2002 года этот па циент оставался жив. Название «Синдром Жубер» было предложено Ойгеном Болтшаузером и Верне ром Ислером в 1977 году [1]. Диагностические критерии синдрома Жубер продолжают меняться, но большинство авторов счи тают обязательным нейрорадиологическим призна ком симптом «коренного зуба» [2]. Диагноз «класси ческого» синдрома Жубер основан на наличии трех основных критериев: симптом «коренного зуба»: на МРТ в акси альной плоскости через точку соединения среднего мозга и моста (область перешейка) выявляются приз наки гипоплазии червя мозжечка и сопутствующие аномалии ствола мозга [3]. Признак «коренного зуба» включает в себя аномально глубокую межножковую ямку, заметные, прямые и утолщенные верхние ножки мозжечка и гипоплазию червя мозжечка [4]; гипотония в раннем детском возрасте с по следующим развитием атаксии; задержка развития/умственная отсталость. Дополнительные признаки, часто наблюдаемые у пациентов с синдромом Жубер: G.G. GUZEEV, I.V. KANIVETS, N.A. SEMENOVA, S.A. KOROSTELEV Joubert syndrome Key words: Joubert syndrome, developmental delay, epilepsy, molar tooth sign, nephronophthisis, chromosomal microarray analysis. 56 № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) патологический дыхательный паттерн (чередование тахипноэ и/или апноэ); аномальные движения глаз: как правило, окуломоторная апраксия или затруднения при плав ном слежении за предметами и подергивание при пристальном взгляде [5]. Термин «синдром Жубер и связанные расстрой ства» относится к пациентам с синдромом Жубер, имеющим дополнительные признаки, включая ди строфию сетчатки, заболевания почек, колобомы, затылочное энцефалоцеле, фиброз печени, полидак тилию, гамартомы полости рта и другие нарушения. У значительной части пациентов с диагнозом «клас сический синдром Жубер» с течением времени про являются дополнительные признаки, представляю щие собой «синдром Жубер и связанные расстрой ства». Учитывая общность главных диагностических критериев, мы будем использовать термин «синдром Жубер» как для описания пациентов с классическим синдромом Жубер, так и для пациентов с синдромом Жубер и связанными расстройствами. Этиология. Известны 18 генов, мутации в кото рых вызывают синдром Жубер: NPHP1, AHI1, CEP290 (NPHP6), TMEM67 (MKS3), RPGRIP1L, CC2D2A, ARL13B, INPP5E, OFD1, TMEM216, KIF7, TCTN1, TCTN2, TMEM237, CEP41, TMEM138, C5orf42, и TTC21B (табл. 1). Вероятно, могут быть вовлечены и другие локусы: примерно у 50% людей с синдромом Жубер и связанными расстройствами была идентифициро вана мутация в одном из известных генов; фенотип синдрома Жубер во многих семьях не был связан ни с одним из генов, идентифициро ванных к настоящему времени. Клиническая картина. Синдром Жубер характе ризуется тремя основными признаками: характер ной аномалией мозжечка и ствола головного мозга, называемой симптом «коренного зуба», гипотонией и задержкой развития. Часто эти проявления сопро вождаются эпизодическим тахипноэ или апноэ [21] и/или атипичными движениями глаз [22]. Наруше ния дыхания с возрастом проходят, со временем раз вивается стволовая атаксия и задержка моторного развития. Кроме того, у пациентов с синдромом Жу бер могут наблюдаться дистрофия сетчатки, заболе вания почек, колобомы, затылочное энцефалоцеле, фиброз печени, полидактилия, гамартомы полости рта и патология эндокринной системы. Когнитив ные способности варьируют от тяжелого дефицита до практически нормального интеллекта [23]. При синдроме Жубер наблюдаются внутри и межсемей ные фенотипические различия (табл. 2). Распространенность синдрома Жубер не опреде лена. Многие авторы приводят цифры от 1:80000 до 1:100000, но эта оценка может быть занижена [35]. 57 Дифференциальную диагностику синдрома Жубер проводят со следующими заболеваниями: нефронофтиз, синдром Когана, врожденный ама вроз Лебера, синдром Барде Бидля, синдром Мекке ля, синдром MORM (умственная отсталость, ожире ние, дистрофия сетчатки, микропенис), оро фацио Та б л и ц а 1 Молекулярно генетические исследования, используемые при синдроме Жубер Ген Локус Доля синдрома Жубер, Метод приписываемая исследования мутациям в этом гене AHI1 ARL13B C5orf42 CC2D2A CEP41 CEP290 6q23.3 3q11.1 5p13.2 4p15.32 7q32.2 12q21.32 ~7 10% [6, 7] <1% [8] Неизвестна ~10% [9 11] <1% 2 ~10% [13] INPP5E KIF7 NPHP1 9q34.3 15q26.1 2q13 Неизвестна 4 Неизвестна 4 ~1 2% 5 OFD1 RPGRIP1L TCTN1 TCTN2 TMEM67 Xp22.2 16q12.2 12q24.11 12q24.31 8q22.1 <1% [16] 2 4% [17] Неизвестна 4 Неизвестна 4 ~10% [18] TMEM138 11q12.2 Неизвестна TMEM216 11q12.2 ~3% 7 TMEM237 TTC21B 2q33.1 2q24.3 <1% [20] Неизвестна Секвенирование 1 Секвенирование 1 Секвенирование Секвенирование 1 Секвенирование Секвенирование Анализ на делеции/ дупликации 3 Секвенирование 1 Секвенирование Таргетный анализ мутаций Анализ на делеции/ дупликации 3,6 Секвенирование Секвенирование Секвенирование 1 Секвенирование Секвенирование Секвенирование 1 Секвенирование Анализ на делеции/ дупликации 3 Секвенирование 1 Таргетный анализ мутаций Секвенирование Секвенирование Хотя анализ на делеции/дупликации доступен клинически, не было описано делеций или дупликаций, связанных с генами AHI1, TMEM67, RPGRIP1L, CC2D2A, ARL13B, INPP5E, TMEM138 или TMEM216 и вызывающих синдром Жубер. 2 Только двое из 720 пациентов с синдромом Жубер (у большинства из них была исключена мутация в генах, ассоциированных с синдромом Жубер) [12]. 3 Могут быть использованы различные методы, включая количественную ПЦР, ПЦР длинных фрагментов (long range PCR), MLPA (multiplex ligation depend ent probe amplification – разновидность полимеразной цепной реакции, которая позволяет амплифицировать множество копий при помощи только одной пары праймеров) и хромосомный микроматричный анализ. 4 Относительная доля мутаций в этом гене, приводящих к синдрому Жубер, остается неизвестной, так как было описано ограниченное число пациентов с мутациями [14]. 5 Может быть выше у пациентов с нефронофтизом [15]. 6 Гомозиготные делеции были связаны с редкими случаями синдрома Жубер. Анализ на делеции/дупликации способен выявить гетерозиготную делецию, но не точковую мутацию в гене NPHP1. 7 У 14 из 462 (~3%) семей с синдромом Жубер имелась мутация в гене TMEM216 [19]. 1 № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) дигитальный синдром 1 го типа, гидролетальный синдром, акрокаллезный синдром. Пациентам с синдромом Жубер рекомендуется ежегодное наблюдение у ряда специалистов: наблюдение педиатра и невролога с оценкой физического, психомоторного и полового развития, дыхательной системы (включая симптомы апноэ); при необходимости – консультация нейро психолога; наблюдение офтальмолога (определение остроты зрения, способности следить за предмета ми, предупреждение развития дистрофии сетчатки); УЗИ органов брюшной полости; исследование функции печени, включая определение уровня трансаминаз, альбумина, били рубина и протромбинового времени; оценка функции почек: измерение арте риального давления, определение уровня азота мо чевины в крови, концентрации креатинина в сыво ротке, клинический анализ крови и анализ мочи с определением концентрационной функции почек. По рекомендации лечащего врача, в зависимости от клинических проявлений у конкретного пациен та, в этот список могут быть включены дополнитель ные обследования. Клинический пример. Пациентка М., 1 год 8 мес. Родители обратились в генетическую консультацию с жалобами на задержку психомоторного и речевого развития, утрату ранее приобретенных навыков, сте реотипные движения. Из анамнеза: ребенок от 2 й беременности (1 я беременность – выкидыш), проте кавшей на фоне токсикоза, угрозы прерывания, по вышения АД, отеков, маловодия. Роды 1 е, на 38 й нед, масса тела при рождении 2660 г, рост 48 см. Мы шечная гипотония. Задержка раннего развития. Деб ют заболевания – после 1 года: появились состояния с приостановкой выполняемой деятельности, прич мокивания с миоклониями век, затем присоедини лись проявления в виде тонического напряжения рук и ног с вытягиванием вперед на фоне сохранен ного сознания. На фоне проводимой терапии отме чается снижение количества и уменьшение интен сивности приступов. В возрасте 1 год 7 мес мама от метила учащение приступов, их видоизменение с за Фото 1. Пациентка М., МРТ головного мозга. Molar tooth sign 58 труднением дыхания, сходящимся косоглазием. Ребе нок наблюдается в Научно практическом центре ме дицинской помощи детям с пороками развития че репно лицевой области и врожденными заболева ниями нервной системы с диагнозом «эпилепсия симптоматическая фокальная с вторично генерали зованными приступами. Задержка психомоторного и речевого развития». При осмотре обнаружен умеренно диспластич ный фенотип с гипоплазией средней трети лица и брахидактилией. Обращает на себя внимание брук сизм, стереотипные движения кистей рук и раскачи вание из стороны в сторону. На основании клинических проявлений (мышеч ная гипотония, задержка психомоторного и речево го развития, эпилепсия, утрата ранее приобретен ных навыков, стереотипия и фенотипические осо бенности) дифференциальный диагноз проводился между хромосомной патологией, синдромом Смит– Магенис и синдромом Ретта. Первоначально назна чено исследование кариотипа и ДНК верификация синдрома Смит–Магенис (поиск делеций 17p11.2). Результаты исследований: кариотип 46, XX – нормаль ный женский. Заключение ДНК диагностики (микро сателлитный анализ локусов критического района хромосомы 17 – D17S805, D17S2258, D17S RAI, D17S2207): при исследовании семьи все маркеры у пробанда гомозиготны, неинформативное состояние, высока вероятность делеции исследуемых локусов. Принимая во внимание неинформативность проведенных исследований и подозрение на микро делеционный/микродупликационный синдром ре комендовано проведение молекулярно цитогенети ческого исследования (хромосомного микроматрич ного анализа) [37] и МРТ головного мозга. Молеку лярно цитогенетическое исследование с использова нием микроматрицы Cytoscan HD (Affymetrix, США) выявило микроделецию длинного плеча 2 хромосо мы, размером 873420 п.н. На МРТ головного мозга обнаружен умеренно выраженный симптом «корен ного зуба». Таким образом, диагноз синдрома Жубер у паци ентки, удовлетворявшей клиническим диагностиче ским критериям, был подтвержден молекулярно ци тогенетическим исследованием. Фото 2. Пациентка М. Микроделеция длинного плеча 2 хромосо мы (отмечена красным) № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) Та б л и ц а 2 Ге н ы и и х а с с о ц и а ц и и с ф е н о т и п и ч е с к и м и п р и з н а к а м и с и н д р о м а Ж у б е р Фенотипические признаки (в дополнение к симптому «коренного зуба») Дистрофия Почки+ Полость Полидак сетчатки Колобома1 Почки глаза2 Печень1 рта тилия Другие Ген NPHP1 + ++ + AHI1 ++ 4 +5 + CEP290 ++ + ++ ++ +8 + (+) (+) ++ + + + TMEM67 RPGRIP1L CC2D2A 10 ARL13B + INPP5E + + OFD1 + + TMEM216 (+) Иногда описывают умеренно выраженный симптом «коренного зуба» 3 Полимикрогирия [26] 6 + Энцефалоцеле; пороки сердца; situs inversus 7 ++ 9 (+) Энцефалоцеле + (+) (+) Энцефалоцеле + + Энцефалоцеле, вентрикуломегалия, судороги Энцефалоцеле [8] (+) ++ + (+) + + + KIF7 11 + (постакси альная) Энцефалоцеле, гидроцефалия, макроцефалия, полимикрогирия (+) + + Пороки сердца; энцефалоцеле; эффект основателя в популяции евреев Ашкенази [29] (+) 12 ++ 13 ++ Агенезия/гипоплазия мозолистого тела; гидроцефалия; пороки сердца; черепно лицевые аномалии 14 TCTN1 15 Пахигирия 15 TCTN2 16 Косолапость 16 TMEM237 + + 17 ++ + (+) C5orf42 (+) Энцефалоцеле; гидроцефалия; аномалии задней черепной ямки; эффект основателя у гуттеритов (+) Эффект основателя в франкоканадской популяции CEP41 (+) (+) (+) + (постакси альная) TMEM138 (+) + (+) (+) TTC21B Односторонняя колобома и одностороннее поражение почки описано только у одного пациента; микропенис +/ дефицит гормона роста у нескольких мужчин 18 Энцефалоцеле 18 Только гетерозиготные изменения были идентифицированы у пробандов 19 (+) признак редкий, но был описан. + признак присутствует в некоторых случаях. ++ главный признак. 1 Могут включать синдром COACH: гипоплазия червя мозжечка, олигофрения, атаксия, колобома и фиброз печени. 2 Имеются в виду заболевания сетчатки + заболевания почек; термины, используемые в прошлом, включают: синдром Сениора Локена (ретинопатия и ювенильный нефронофтиз); синдром Декабана Арима (ретинопатия, кистозная дисплазия почек). 3 У некоторых пациентов с мутацией NPHP1и синдромом Жубер имеется отличительное проявление симптома «коренного зуба»: удлиненные, но тонкие верхние ножки мозжечка и умеренная гипоплазия червя мозжечка [24]. 4 Наиболее распространенная клиническая ассоциация у пациентов с мутацией гена AHI1 дистрофия сетчатки, имеющаяся приблизительно у 80% [21]. Было описано также раннее проявление врожденной слепоты [7]. 5 Заболевания почек, связанные с нефронофтизом, также были описаны [25]. 6 До 50% пациентов с поражением и сетчатки и почек имели мутацию в гене CEP290 [21]. 7 Фенотипический спектр очень широк, включая врожденную слепоту, колобомы, заболевания почек, энцефалоцеле, дефекты перегородок сердца и аномалии положения внутренних органов. 8 Мутации в гене TMEM67 присутствовали у 53% пациентов с колобомами независимо от состояния печени [10]. 9 На долю мутаций в гене TMEM67 приходится до 70% всех случаев синдрома Жубер с поражением печени [27]. 10 Было описано поражение печени [28], а также повышенная вероятность вентрикуломегагии и судорог [11]. 11 Срединные дефекты [16]. 12 Хотя повышение активности печеночных ферментов было описано у одного пациента, у него также имелись две, вероятно, вредные мутации в гене TMEM67, которые, как известно, связаны с заболеваниями печени [30]. 13 Срединные дефекты рта, особенно высокое небо или расщелины [31]. 14 Черепно лицевые особенности включают макроцефалию, выступающий лоб, гипертелоризм, высокое небо и микрогнатию [31]. 15 Было описано ограниченное число пациентов с причинной мутацией в этих генах, поэтому фенотипический спектр неизвестен [32]. 16 Было описано ограниченное число пациентов с причинной мутацией в этих генах, поэтому фенотипический спектр неизвестен [14]. 17 «Аномалия утренней звезды» диска зрительного нерва также была описана в большой семье из Австрии с мутациями гена TMEM237 [34]. 18 Пораженному плоду с энцефалоцеле был поставлен диагноз синдрома Меккеля [12]. 19 Не хватает клинических данных о пациентах с мутацией в этом гене [34]. 59 № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) 10. Doherty D., Parisi M.A., Finn L.S., Gunay Aygun M., Al Mateen M., et al. Mutations in 3 genes (MKS3, RPGRIP1L, and CC2D2A) cause COACH syndrome/Joubert syndrome with congenital hepatic fibrosis. J Med Genet 2009; 47: 8–21. 11. Bachmann Gagescu R., Ishak G.E., Dempsey J.C., Adkins J., O'Day D., et al. Genotype phenotype correlation in CC2D2A related Joubert syndrome reveals an association with ventricu lomegaly and seizures. J Med Genet 2012; 49: 126–37. 12. Lee J.E., Silhavy J.L., Zaki M.S., Schroth J., Bielas S.L., et al. CEP41 is mutated in Joubert syndrome and is required for tubulin glutamylation at the cilium. Nat Genet 2012; 44: 193–9. 13. Travaglini L., Brancati F., Attie Bitach T., Audollent S., Bertini E., et al. Expanding CEP290 mutational spectrum in ciliopathies. Am J Med Genet 2009; 149A: 2173–80. 14. Sang L., Miller J.J., Corbit K.C., Giles R.H., Brauer M.J., et al. Mapping the NPHP JBTS MKS protein network reveals cilio pathy disease genes and pathways. Cell 2011; 145: 513–28. 15. Parisi M.A., Bennett C.L., Eckert M.L., Dobyns W.B., Gleeson J.G., et al. The NPHP1 gene deletion associated with juvenile nephronophthisis is present in a subset of individuals with Joubert syndrome. Am J Hum Genet 2004;75: 82–91. 16. Coene K.L., Roepman R., Doherty D., Afroze B., Kroes H.Y., et al. OFD1 is mutated in X linked Joubert syndrome and interacts with LCA5 encoded lebercilin. Am J Hum Genet 2009; 85: 465–81. 17. Delous M., Baala L., Salomon R., Laclef C., Vierkotten J., et al. The ciliary gene RPGRIP1L is mutated in cerebello oculo renal syndrome (Joubert syndrome type B) and Meckel syndrome. Nat Genet 2007; 39: 875–81. 18. Baala L., Romano S., Khaddour R., Saunier S., Smith U.M., et al. The Meckel Gruber syndrome gene, MKS3, is mutated in Joubert syndrome. Am J Hum Genet 2007; 80: 186–94. 19. Valente E.M., Logan C.V., Mougou Zerelli S., Lee J.H., Silhavy J.L., et al. Mutations in TMEM216 perturb ciliogen esis and cause Joubert, Meckel and related syndromes. Nat Genet 2010; 42: 619–25. 20. Huang L., Szymanska K., Jensen V.L., Janecke A.R., Innes A.M., et al. TMEM237 is mutated in individuals with a Joubert syndrome related disorder and expands the role of the TMEM family at the ciliary transition zone. Am J Hum Genet 2011; 89: 713–30. 21. Valente E.M., Brancati F., Dallapiccola B. Genotypes and phenotypes of Joubert syndrome and related disorders. Eur J Med Genet 2008; 51: 1–23. 22. Steinlin M., Schmid M., Landau K., Boltshauser E. Follow up in children with Joubert syndrome. Neuropediatrics 1997; 28: 204–11. 23. Poretti A., Dietrich Alber F., Brancati F., Dallapiccola B., Valente E.M., Boltshauser E. Normal cognitive functions in joubert syndrome. Neuropediatrics 2009; 40: 287–90. 24. Parisi M.A., Bennett C.L., Eckert M.L., Dobyns W.B., Gleeson J.G., et al. The NPHP1 gene deletion associated with juvenile nephronophthisis is present in a subset of individuals with Joubert syndrome. Am J Hum Genet 2004; 75: 82–91. ВЫВОДЫ До недавнего времени большое количество на следственных синдромов с множественными поро ками развития/умственной отсталостью остава лись недифференцированными из за отсутствия до ступной подтверждающей молекулярной диагно стики. Хромосомный микроматричный анализ, ос нованный на детекции вариаций числа копий ДНК, способен выявить хромосомный дисбаланс (микро делеции, микродупликации, потерю гетерозиготно сти и однородительские дисомии) с высоким разре шением, чувствительностью и специфичностью. Данное исследование рекомендовано Американ ским обществом медицинских генетиков как анализ первой линии при постнатальном обследовании па циентов с дефицитом интеллекта, расстройствами аутистического спектра и/или множественными врожденными аномалиями [38]. Приведенный на ми клинический пример демонстрирует обоснован ность назначения молекулярно цитогенетического исследования, позволяющего не только установить и верифицировать диагноз на молекулярном уров не, но и обеспечить семью точными рекомендаци ями, касающимися прогноза дальнейшего деторож дения. Литература 1. /whonamedit.com/synd.cfm/2702.html 2. Brancati F., Dallapiccola B., Valente E.M. Joubert Syndrome and related disorders. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 20. 3. Quisling R.G., Barkovich A.J., Maria B.L. Magnetic reso nance imaging features and classification of central nervous system malformations in Joubert syndrome. J Child Neurol 1999; 14: 628–35. 4. Maria B.L., Quisling R.G., Rosainz L.C., Yachnis A.T., Gitten J., et al. Fennell E. Molar tooth sign in Joubert syndro me: clinical, radiologic, and pathologic significance. J Child Neurol 1999; 14: 368–76. 5. Tusa R.J., Hove M.T. Ocular and oculomotor signs in Joub ert syndrome. J Child Neurol 1999; 14: 621–7. 6. Parisi M.A., Doherty D., Eckert M.L., Shaw D.W.W., Ozyurek H., et al. J Med Genet 2006; 43: 334–9. 7. Valente E.M., Brancati F., Silhavy J.L., Castori M., Marsh S.E., et al. Ann Neurol. 2006; 59: 527–34. 8. Cantagrel V., Silhavy J.L., Bielas S.L., Swistun D., Marsh S.E., et al. Mutations in the cilia gene ARL13B lead to the classical form of Joubert syndrome. Am J Hum Genet 2008; 83: 170–9. 9. Gorden N.T., Arts H.H., Parisi M.A., Coene K.L., Letteboer S.J., et al. CC2D2A is mutated in Joubert syndrome and interacts with the ciliopathy associated basal body protein CEP290. Am J Hum Genet 2008; 83: 559–71. 60 № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры) 25. Utsch B., Sayer J.A., Attanasio M., Rodrigues Pereira R., Eccles M., et al. Identification of the first AHI1 gene muta tions in nephronophthisis associated Joubert syndrome. Pediatr Nephrol 2006; 21: 32–5. 26. Dixon Salazar T., Silhavy J.L., Marsh S.E., Louie C.M., Scott L.C., et al. Mutations in the AHI1 gene, encoding joub erin, cause Joubert syndrome with cortical polymicrogyria. Am J Hum Genet 2004; 75: 979–87. 27. Iannicelli M., Brancati F., Mougou Zerelli S., Mazzotta A., Thomas S., et al. Novel TMEM67 mutations and genotype phenotype correlates in meckelin related ciliopathies. Hum Mutat 2010; 31: E1319–31. 28. Noor A., Windpassinger C., Patel M., Stachowiak B., Mikha ilov A., et al. CC2D2A, encoding a coiled coil and C2 domain protein, causes autosomal recessive mental retardation with retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet 2008; 82: 1011–8. 29. Edvardson S., Shaag A., Zenvirt S., Erlich Y., Hannon G.J., et al. Joubert syndrome 2 (JBTS2) in Ashkenazi Jews is associ ated with a TMEM216 mutation. Am J Hum Genet 2010; 86: 93–7. 30. Dafinger C., Liebau M.C., Elsayed S.M., Hellenbroich Y., Boltshauser E., et al. Mutations in KIF7 link Joubert syndro me with Sonic Hedgehog signaling and microtubule dyna mics. J Clin Invest 2011; 121: 2662–7. 61 31. Putoux A., Thomas S., Coene K.L., Davis E.E., Alanay Y., et al. KIF7 mutations cause fetal hydrolethalus and acrocallosal syndromes. Nat Genet 2011; 43: 601–6. 32. Garcia Gonzalo F.R., Corbit K.C., Sirerol Piquer M.S., Ramaswami G., Otto E.A., et al. A transition zone complex regulates mammalian ciliogenesis and ciliary membrane com position. Nat Genet 2011; 43: 776–84. 33. Janecke A.R., Müller T., Gassner I., Kreczy A., Schmid E., et al. J Pediatr 2004; 144: 264–9. 34. Davis E.E., Zhang Q., Liu Q., Diplas B.H., Davey L.M., et al. TTC21B contributes both causal and modifying alleles across the cilopathy spectrum. Nat Genet 2011; 43: 189–96. 35. Parisi M.A., Doherty D., Chance P.F., Glass I.A. Joubert syndrome (and related disorders) (OMIM 213300). Eur J Hum Genet 2007; 15: 511–21. 36. Kearney H.M., Thorland E.C., Brown K.K., Quintero Rivera F., South S.T. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med 2011: XX (XX):000–000. 37. Committee. Array based technology and recommenda tions for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010; 12: 742–5. № 2 . 2 0 1 3 . Д е т с к а я б о л ь н и ц а
История
Синдром Жубера был впервые выявлен в 1969 году французским неврологом Мари Жубер, после обследования 4-х братьев и сестер с апноэ, аномальными движениями глаз, атаксией, умственной отсталостью и отсутствующим червем мозжечка. Сам синдром Жубера и связанные с ним расстройства встречаются по всему миру и у всех людей, всех рас и во всех этнических группах.
Патофизиология
В начале развития плода, человеческий эмбрион состоит из трех зародышевых листков, называемых эктодерма, энтодерма и мезодерма. Из этих структур вскоре начинают развиваться все органы и ткани. Эктодерма впоследствии превращается в нервные пластинки, из которых развивается нервная трубка и эмбриональный мозг. Этот примитивный эмбриональный мозг состоит из переднего мозга, среднего мозга и заднего мозга. Задний мозг дальше делится на отдельные анатомические структуры, называемые ромбомерами. Считается, что эти ромбомеры играют решающую роль в экспрессии генов. Ромбомеры позже превращаются в черепные нервы V и X. Считается, что именно ошибка в развитии этих структур собственно и приводит к отсутствию или недоразвитию червя и к другим проявлениям этого синдрома.
Диагноз
Многие синдромы с генетическими мутациями имеют похожие физические проявления. И несмотря на то, что «образ молярного зуба» раньше принимали в качестве уникального знака, присущего только синдрому Жубера, это уже не так. При других аутосомно-рецессивных расстройствах также можно обнаружить этот знак, это относится к синдрому Декабана-Арима, тяжелой дисплазии сетчатки, синдрому Варади-Паппа, к глазодвигательной апраксии Когана и к синдрому Барде-Бидля. Гипоплазии червя мозжечка можно обнаружить у лиц с мальформацией Денди-Уокера, Х-хромосомной гипоплазией мозжечка, атаксией и апраксией глазодвигательного типа 1, с врожденными нарушениями гликозилирования, 3-С синдромом, а также с синдромом Меккеля-Грубера.
Однако, у синдрома Жубера есть и классические проявления, к ним относится набор из гипотонии в младенчестве, задержек в развитии и проблем с интелектом, из нарушений в дыхании, из апноэ и/или аномальных движений глаз. Важно отметить, что гипотония в период новорожденности не является специфичным проявлением синдромов, схожих с синдромом Жубера.
Но даже наличие классических проявлений может утяжелить точную диагностику синдрома Жубера. Это связано с тем, что у разных пациентов может развиваться один и тот же синдром, но с генотипически-фенотипической вариацией. Как и с любым редким расстройством, появление таких неспецифических симптомов может задержать правильную диагностику, даже если у пациента будут наблюдаться классические проявления. Как и при любых клинических ситуациях, первоначальная оценка должна включать в себя полное обследование и изучение истории болезни, включая историю семьи. История семьи считается инструментом диагностики, оценки риска в медицинской генетике и служит в качестве важнейшего элемента в создании надлежащих и своевременных рефералов для генетического тестирования. Если у пациента будет подозреваться наличие генетического заболевания, то лечащий врач должен будет немедленно обратиться к специалисту по генетике для окончательной постановки диагноза и консультирования. А генетик уже должен будет направлять пациента к соответствующим специалистам, например, к неврологам, нефрологам, офтальмологам и т.д.
Симптомы и проявления
Лица с синдромом Жубера могут проявлять некоторую клиническую неоднородность и некоторые вариации. Центральная нервная система охватывает самую большую часть симптомов и проявлений. К ним можно отнести когнитивные нарушения, начиная от глубокой умственной отсталости до нормального интеллекта, речевые трудности, они являются одним из самых распространенных признаков у пациентов с этим синдромом и судороги.
- Часть 1. Синдром Жубера и связанные с ним нарушения
- Часть 2. Типы наследования генных болезней
- Часть 3. Генотип-фенотип болезни Жубера
- Часть 4. Синдром Жубера. Описание
- Часть 5. Синдром Жубера. Выводы
Кроме того, 40% пациентов имеют слуховые нарушения. Поведенческие проблемы, в том числе истерики, также встречаются часто. Другие аномалии ЦНС включают увеличение уровней спинномозговой жидкости в четвертом желудочке, затылочное энцефалоцеле или менингоцеле и гидроцефалию. Дополнительные аномалии могут включать в себя отсутствие мозолистого тела, нейроэпителиальные кисты и чрезмерное количество извилин в головном мозге.
Гетеротопия или смещение серого вещества также иногда ассоциируется с синдромом Жубера.
Офтальмологические патологии так же часто встречаются у лиц с этим синдромом. Патологии могут быть разными, у одних может быть нистагм а у других пациентов слепота. Однако, нистагм при синдроме Жубера может уменьшаться с течением времени. Заболевания сетчатки могут напоминать пигментный ретинит, который характеризуется прогрессирующей потерей зрения. Некоторые дети могут совершать нетипичные движения головой, таким образом ребенок будет пытаться компенсировать потерю зрения. Это может быть ранним признаком основной патологии.
Почечная болезнь встречается у 25% лиц с синдромом Жубера. Почечные заболевания, связанные с этим условием, включают кистозные дисплазии и хроническую тубулоинтерстициальную нефропатию. Почечная функция должна контролироваться лечащим врачом в сотрудничестве с нефрологом.
Некоторые люди, с этим синдромом, также могут иметь врожденный фиброз печени в результате развития аномалий в желчных структурах и портальной вены, во время эмбрионального развития.
Небольшое количество детей могут иметь некоторые стереотипные черты лица, они включают в себя длинное лицо, выпуклый лоб, битемпоральное сужение, высокие арочные брови, иногда птоз, заметный носовой мост, рот треугольной формы, вздернутый нос, выступающий подбородок и низко расположенные уши. Тем не менее, многие из этих физических особенностей менее очевидны, а более заметными они станут только с возрастом.
Те дети, с синдромом Жубера, которые смогут пережить младенчество, начнут проходить этапы развития позже, но некоторые так и не смогут этого. Что касается ходьбы, то она представляет собой особую проблему. Атаксия и разбалансированность часто требуют вспомогательных устройств и их необходимо будет использовать до тех пор, пока ребенок не научится передвигаться самостоятельно.
Лечение
Лечащие врачи могут быть первыми, кто начнет подозревать, что пациент имеет синдром с генетической основой. Достижения в генетике дали возможности в улучшении понимания и лечения распространенных и редких заболеваний. Лечащие врачи должны знать то, как гены влияют на развитие болезней и синдромов, чтобы потом, можно было лучше использовать информацию, полученную в результате прогресса в генетике. Определение генетического риска требует комплексного изучения семейной истории, которая должна включать аж три поколения. В идеале, в этой истории должна быть информация о возрасте, в котором начала развиваться болезнь и возраст на момент смерти от этой болезни для каждого члена семьи. Кроме того, лечащие врачи должны разбираться в общих закономерностях наследования расстройств, также они должны знать этническую составляющую, что поможет в определении риска передачи / развития болезни и в прогнозировании ситуации.
Если будет подозреваться синдром Жубера, то врачи должны будут провести полное обследование пациента, в том числе МРТ, полное неврологическое обследование, исследования сна, УЗИ почек и лабораторные анализы на предмет наличия проблем с печенью и почками. Полная генетическая оценка, оценка логопедом, физиотерапевтами, офтальмологами также должны быть выполнены. Мальчикам, проявляющим микропенис или аномалии роста следует провериться у эндокринолога.
В некоторых случаях, лечение лиц с синдромом Жубера является благоприятным. Лечащий врач может играть решающую роль в координации помощи. Проблемы с дыханием требуют мониторинга апноэ, назначение специальных лекарств и аппаратную поддержку дыхания. Профессиональная и физическая терапии также должны выполняться. Нейрохирургия редко указывается, но в некоторых случаях, когда у ребенка будет диагностированно энцефалоцеле, нейрохирургическое вмешательство будет рекомендовано. Лекарства для контроля над судорогами также может потребоваться. Все гепатотоксические или нефротоксические лекарства следует избегать, если функция органов будет нарушена.
Прогноз
Прогноз для людей с синдромом Жубера меняется сильно. Некоторые люди могут жить независимой и продуктивной жизнью, тем не менее, большинство из них будут требовать различной степени поддерживающих терапий на всю жизнь. У лиц, которые имеют тяжелые почечные или печеночные нарушения, продолжительность жизни будет сокращена.