Гепатолентикулярная дегенерация

Симптомы гепатоцеребральной дистрофии

Болезнь проявляет себя чаще в возрастном периоде от десяти до 25 лет. Главными симптомами патологии считаются мышечная слабость, дрожь и нарастающая деменция. Слабость мышц может проявляться в различной степени. Иногда характерный паркинсонический синдром захватывает всю систему мускулатуры. Лицо приобретает вид маски, нижняя челюсть отвисает, попытки говорить невнятны, голос становится как бы чужим, глухим. Одновременно может нарушаться глотание, из-за расслабления мышц глотки. Усиливается слюноотделение. Двигательная активность заторможена. Руки и ноги могут замирать в нестандартных и даже странных положениях.

На фоне слабости мышц появляется заметная дрожь, особенно выраженная в верхних конечностях (так называемые махи крыльями). Такие движения могут исчезать в период покоя и внезапно появляться при отведении рук в стороны или поднятии их к уровню плечевого пояса. Дрожь может проявляться на одной руке или на двух одновременно, а также на пальцах в виде спазмов.


На поздних этапах болезни могут возникать эпилептические приступы, пациент может впасть в кому. Наблюдается понижение умственных способностей, вплоть до значительных нарушений психики.

Чувствительность кожи и конечностей не страдает. Рефлексы сухожилий могут даже несколько повышаться – иногда можно зафиксировать рефлекс Бабинского (патологическое разгибание большого пальца на ноге при умышленном раздражении подошвы стопы).

Характерным признаком гепатоцеребральной дистрофии, который является прямым симптомом заболевания примерно у 65% пациентов, считается так называемое роговичное кольцо Кайзера-Флейшера. Это пигментированная линия коричнево-зеленоватого оттенка, проходящая по задней области роговицы, граничащей со склерой. Такую линию можно наблюдать при обычном осмотре, либо при помощи щелевого осветительного прибора.

Лабораторно можно увидеть развитие анемии, тромбоцитопении и прочих неполадок состава крови – всё это является следствием нарушения функции печени.

ilive.com.ua

Симптомы гепатолентикулярной дегенерации

Ригидность мышц Церулоплазмин относится к сложным белкам, содержащим в своем составе медь. Большая его часть находится в плазме крови. Основная функция этого белка — транспортировка меди и участие в метаболизме железа. Если же биосинтез церулоплазмина нарушается, то происходят токсические отложения железа и меди в печени, мозге, поджелудочной железе.


В норме с пищей поступает около 3−4 мг меди, которая всасывается в тонких отделах кишечника и поступает в печень. В печени медь связывается с церулоплазмином. Затем этот комплекс выходит в кровь и избирательно захватывается органами. Экскреция (выведение продуктов метаболизма) меди происходит с желчью. Небольшая часть меди остается циркулировать в связанной с альбумином форме, и ее выведение происходит с мочой.

При гепатолентикулярной дегенерации синтез церулоплазмина снижается, экскреция меди с желчью уменьшается, соответственно, эти вещества в увеличенном количестве остаются в организме и оказывают на него отравляющее действие.

Помимо этого из-за снижения активности церулоплазмина не происходит доставка меди в достаточном количестве к ферментам, отвечающим за тканевое дыхание, органам кроветворения. К тому же церулоплазмин необходим для выведения меди из организма, а при данном заболевании наблюдается его недостаточность и, значит, медь остается в организме. В результате, происходит усиленное накопление меди в печени, почках, головном мозге и роговице глаза.

Симптомы гепатолентикулярной дегенерации


Ригидность мышц К основным симптомам заболевания относят поражение печени и центральной нервной системы. Чем в более поздние сроки развивается заболевание, тем медленнее у него течение, однако, также это означает и большие по объему изменения в головном мозге и печени.

Для него очень характерно наличие гепатита в активной форме, который сопровождается желтухой, в крови всегда регистрируется высокая активность аминотрансфераз (отвечают за связь между белковым и углеводным обменом) и гипергаммаглобулинемия (повышенное количество гаммаглобулинов).

По мере прогрессирования процесса гепатит переходит в цирроз атрофического типа, развивается гипертензия в системе воротной вены. В связи с существенным уменьшением печени в размерах, разрушением гепатоцитов и их неспособностью выполнять свои основные функции, быстро развивается печеночная недостаточность.

Также симптомы гепатолентикулярной дегенерации присутствуют и в нервной системе. Основное место отложения меди в головном мозге — лентикулярная фармация или чечевичные ядра, а также в подкорковые структуры и кора головного мозга. Как правило, это проявляется тремором рук — от едва заметного до явного и очень сильного. При этом дрожат не только руки, тело буквально содрогается в конвульсиях. Это проявление заболевания сильно нарушает привычный ритм жизни, ведь в особо тяжелых случаях больные не могут ни читать, ни писать, ни самостоятельно принимать пищу и обслуживать себя.


Однако это далеко не единственные симптомы заболевания. Развивается ригидность мышц всего туловища. Это проявляется повышенным тонусом и деформацией конечностей вследствие мышечного спазма. Движения становятся замедленными, а многие из них недоступны для больных. Могут развиваться параличи или гиперкинетические расстройства в виде судорог или медленных непроизвольных движений рук, туловища, ног. Речь у таких больных монотонная, малоразборчивая, из-за токсического воздействия на мозговые структуры сильно страдает интеллект, память, меняется поведение.

«>Со стороны почек проявляется канальцевая патология, которая возникает вследствие закисления организма и снижения бикарбонатов. В результате, в моче имеются сильные изменения в виде появления глюкозы, фосфатов, повышенного количества аминокислот — фенилаланина, тирозина, лейцина, валина.

В более отдаленных стадиях медь начинает откладываться и по краю роговицы, формируя специфический симптом — кольцо Кайзера-Флейшера. Внешне это выглядит как желто-зеленое или оливковое кольцо по периферии радужной оболочки глаза. Вначале появляется полукольцо по верхнему краю радужки, затем — внизу, постепенно они смыкаются и образуют круг. На ранних этапах кольцо можно увидеть только с помощью щелевой лампы, но на поздних сроках оно видно не вооруженным глазом.

Лечение гепатолентикулярной дегенерации


Что касается терапевтических мероприятий, то их можно разделить на две группы — лечебное питание и медикаментозные препараты.

Лечебного питания (диета №5), так же, как и медикаментозного лечения, больные должны придерживаться всю оставшуюся жизнь.

«>Среди всех продуктов, рекомендовано избегать те, которые содержат медь. Наибольшее ее количество находится в свиных почках, шпинате, говяжьей и свиной печени, гречневой крупе, зернах цельной пшеницы, различных орехах и шоколаде.

В большинстве случаев положительный эффект наблюдается от лечения пеницилламином или унитиолом. Эти препараты относятся к комплексонам, которые используют в качестве антидотов. Они обладают противовоспалительной, иммуносупрессивной и дезинтоксикационной активностью, и отлично связывают тяжелые металлы, в том числе и медь.

В большей части случаев после такого лечения происходит заметное улучшение состояния, а иногда и стабилизация состояния, вплоть до полного исчезновения всех симптомов.


В целом, прогноз у заболевания относительно удовлетворительный. Неблагоприятный исход возможен при развитии тяжелой печеночной недостаточности. Также в отсутствии лечения может наступить летальный исход из-за развития неврологических нарушений в среднем через 7−8 лет. Основная причина летального исхода — присоединение сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта, кровотечений и повышенного давления в системе воротной вены.

tvoelechenie.ru

Гепатолентикулярная дегенерация.

Хрящиков А.А.

Профессор Амбалов Юрий Михайлович — Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее

Хрящиков А.А.

Хоменко Ирина Юрьевна — Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее


Книга: «Болезни печени» (С.Д. Подымова; 1981г.)

Гепатолентикулярная дегенерация.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова, или гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена наследственным нарушением биосинтеза церулоплазмина и транспорта меди, ведущими к увеличению тканевого содержания меди в организме. Поражение печени сочетается с деструктивным процессом в головном мозге, преимущественно в чечевичных ядрах, подкорке и коре, а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы.

Этиология, патогенез. Гепатолентикулярная дегенерация наследуется по аутосомно-рецессивному типу [BeamА., 1960, 1966]. В потомстве гетерозиготных родителей насчитывается 25% больных детей, 25% здоровых детей и 50% детей гетерозиготных, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона—Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора [McKusickV. А., 1965]. Частоту гена болезни Вильсона— Коновалова разные авторы оценивают различно. По данным L. Schiff(1963), она составляет 1:500, по I. Scheinbergс соавт. (1965) —^ 1:200—1:400.


Частота заболевания выше при кровнородственных браках. По данным Е. В. Готовцевой (1974), в 80 семьях из 175 обследованных заболевание носило семейный характер, при этом 112 человек происходили из семей, живущих или имевших предков на Украине, в Белоруссии и прилежащих к ним юго-западных и южных районах СССР. A. Bearn(1960, 1966) среди 30 семей выявил 46,7% случаев кровного родства, из которых в 36,7% случаев супруги были близкими родственниками.

Болезнь часто встречается среди евреев восточно-европейского происхождения, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в тех областях, где распространены браки между родственниками. L. Schiff(1963) выявил полную конкордантность по болезни Вильсона—Коновалова у 5 пар однояйцевых близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерации.

При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается генетический дефект синтеза церулоплазмина, который относится к а 2-глобулинам.

С пищей за сутки в организм поступает 2—5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с церулоплазмином, циркулирует в крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируется с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме или связанной с альбумином и выделяется с мочой.


При болезни Вильсона—Коновалова у 95% больных обнаруживается уменьшение синтеза церулоплазмина и экскреции меди с желчью, при этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой [GuerinJ. М. etal., 1981]. ‘

Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

По данным R. Carrico, Н. Deutsch(1969), при болезни Вильсона— Коновалова активность церулоплазмина снижается за счет голубой фракции фермента, а количество бесцветной части одинаково у больных и здоровых. Физические, химические и иммунологические свойства церулоплазмина у больных гепатолентикулярной дегенерацией не меняются.

Синтез церулоплазмина происходит исключительно в печени, в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. В посмертных срезах печени весь церулоплазмин расположен вне клеток [Шапошников А. М., 1968].


При болезни Вильсона—Коновалова депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание [WaldТ. etal.,1971].

Несмотря на ведущую роль церулоплазмина в патогенезе гепатолентикулярной дегенерации, описаны больные с нормальным уровнем церулоплазмина. По данным I. Н. Scheinberg, I. Sternlieb(1965), 3% больных с несомненной болезнью Вильсона— Коновалова (по другим данным до 5% больных) имеют нормальный уровень церулоплазмина сыворотки крови. Уровень церулоплазмина не всегда хорошо коррелирует с длительностью и выраженностью заболевания. Биопсия печени у больных гепатолентикулярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина обнаруживает избыточное накопление меди даже на доклинической стадии.

Среди механизмов повреждающего действия меди существенное значение придается повреждению SH-групп. Медь легко соединяется с SH-группами глютатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна центральная нервная система. F. Vogel, L, Kempler(1963) связывают повреждающее действие меди с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.

Желчь—главный физиологический путь экскреции меди из печени. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных ходов может вызывать значительную задержку меди. По данным ряда авторов, генетический дефект при болезни Вильсона— Коновалова обусловлен ослаблением билиарной экскреции меди и, возможно, ответствен за отложение меди в тканях [SternliebI. etal., 1972].

Лизосомы печени активно участвуют в аккумуляции избытков меди. В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют, медь накапливается экстрализосомально. В дальнейшем обнаруживается повышенное отложение меди в лизосомах, билиарная экскреция меди понижается, что связано с низкой специфической активностью лизосом. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму гепатоцитов.

Поражение почек обусловлено отложением меди в дистальных отделах почечных канальцев.

Клиническая картина. Главными являются симптомы поражения печени и центральной нервной системы. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления заболевания чаще всего приходятся на возраст от 15 до 30 лет, а поражение печени у тех же больных имеется в 5—6-летнем возрасте и даже раньше. Поражение печени может долгие годы оставаться бессимптомным или иметь стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаще диагностируется только при появлении неврологической симптоматики.

Заслуживают внимания данные Н. Н. Ясновой (1977), обнаружившей у 27 больных с различными формами гепатолентикулярной дегенерации признаки поражения печени. Пункционная биопсия печени у 14 больных выявила хронический активный или персистирующий гепатит, а у 13 — цирроз печени.

Поражения печени при гепатоцеребральной дегенерации могут протекать как хронический активный гепатит с желтухой, высокой активностью аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью. Болезнь Вильсона—Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто с указанием на заболевания циррозом печени у других членов семьи. Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера—Флейшера, исследование активности церулоплазмина, биопсия печени.

Существует еще абдоминальная форма Керара, при которой поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Подымова С. Д., Яснова Н. Н., 1983].

Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательноригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. Движения и речь затруднены, больные отличаются замедленностью и бедностью движений, отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта.

Поражение почек при гепатолентикулярной дегенерации характеризуется канальцевыми нарушениями: аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера — Флейшера на роговице при исследовании с помощью щелевой лампы. Следует заметить, однако, что кольцо Кайзера — Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных. Кроме того, оно неспецифично и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе [Sternlieb I., 1981].

Подтверждают диагноз данные о нарушении обмена меди:

— снижение или отсутствие активности церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0— 200 мг/л при норме 350±100 мг/л);
— увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и более);
— повышенное содержание меди в органах, в частности в биоптатах печени (более 100 мкг/г);
— повышение экскреции меди с мочой (больше 100 мкг/сут).

В последние годы для диагностики болезни Вильсона— Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепатолентикулярной дегенерацией, но и гетерозиготных носителей. Соотношение радиоактивности в печени через 24 и 2 ч после внутривенного введения изотопа в норме равно 1,4—9, тогда как при болезни Вильсона—Коновалова это соотношение составляет 0,2—0,3 [Osborn S., 1963]. Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона — Коновалова с гепатоцеребральным синдромом при заболеваниях печени.

Для иллюстрации различных вариантов болезни Вильсона— Коновалова приводим несколько клинических наблюдений.

У больной А., 16 лет, с 12-летнего возраста появилось дрожание рук, постепенно присоединились дрожание ног, шаткость походки, носовые кровотечения. К врачам не обращалась, хотя состояние постоянно ухудшалось; год назад речь стала затрудняться дрожанием языка. Две старшие сестры больной страдали подобным заболеванием, одна из них умерла. В октябре 1977 г. консультирована в клинике нервных болезней I МОЛМИ, выявлено снижение содержания церулоплазмина сыворотки крови, диагностирована гепатолентикулярная дегенерация. Для выяснения состояния печени и проведения лечения D-пеницилламином госпитализирована в клинику факультетской терапии.

При обследовании внепеченочные знаки не выявляются. Печень пальпируется у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Кольцо Кайзера—Флейшера не обнаружено. Неврологический статус: гипомимия, тремор пальцев вытянутых рук, несколько больше слева, тремор при пяточно-коленной пробе интенционного типа. Парезов нет, но сухожильные рефлекс^ повышены. Двусторонний симптом Бабинского. Дистония с элементами нарастания тонуса при повторных движениях в левых конечностях, при ходьбе резко уменьшены физиологические синкинезии. Дистрофия с ипохондрическими опасениями, суицидальные высказывания. В анализе крови: эритроцитов 4,8-10^12 г/л, гемоглобина 138 г/л, лейкоцитов—6,0-10^9 г/л, тромбоцитов 0,2-10^9 г/л, СОЭ 100 мм/ч. Выявлено двукратное повышение активности сорбитдегидрогеназы, глютаматдегидрогеназы. Функциональные пробы печени не изменены. В пунктате печени гепатоциты в состоянии зернистой, гидропической и баллонной дистрофии, некроз единичных гепатоцитов. Встречаются двуядерные гепатоциты, гепатоциты с большим ядром и фигурами розеток. Портальные тракты с единичными гистиолимфоцитарными инфильтратами.

Начато лечение D-пеницилламином в таблетках по 150 мг от 6 до 8 таблеток в сутки. Через 2 нед от начала приема препарата значительно уменьшился тремор языка, рук, стала более устойчивой походка, появилась уверенность при выполнении пальценосовой пробы.

Таким образом, указания на заболевание в семье, экстрапирамидные расстройства в сочетании с патологией печени, снижение содержания церулоплазмина давали основание для диагностики гепатоцеребральной дистрофии, несмотря на отсутствие кольца Кайзера—Флейшера. Поражение печени не сопровождалось яркой клинической симптоматикой и изменением функциональных проб, но четко документировалось исследованием биоптата печени.

Следующее наблюдение свидетельствует о малосимптомном поражении печени у больных гепатоцеребральной дистрофией даже на стадии сформированного цирроза печени.

Больной К., 47 лет, на протяжении 8 лет страдает дрожанием рук, головы. Периодически наступали ремиссии, обусловленные лечением унитиолом. В последние 2 года во время обострений появились смазанная речь, неустойчивая походка; утратил трудоспособность из-за сильного дрожания рук, головы.

При обследовании отмечаются тремор рук и ног, изменения тонуса в ногах по экстрапирамидному типу, речь отчетливая. Видимое невооруженным глазом кольцо Кайзера—Флейшера. Кожа сухая, единичные сосудистые звездочки, «печеночные ладони». Печень и селезенка не пальпируются. При функциональном исследовании печени выявлено повышение билирубина до 34,2 мкмоль/л (2 мг%), реакция прямая, 7-глобулинов до 28%, двукратное повышение иммуноглобулина А, троекратное повышение активности ЩФ. В биоптате печени обнаружены широкие поля соединительной ткани с небольшими фрагментами паренхимы, не имеющими долькового строения. Поля соединительной ткани обильно инфильтрированы лимфомакрофагальными элементами, в них видны сближенные триады, сосуды синусоидного типа, небольшие группы печеночных клеток. Сохранившиеся участки паренхимы представлены крупными гепатоцитами в состоянии зернистой, вакуольной дистрофии. В участках паренхимы часто видны скопления лимфомакрофагальных элементов.

Заслуживает внимания следующая история болезни.

У больной М., 23 лет, гепатоцеребральная дистрофия диагностирована в клинике госпитальной терапии I МОЛМИ. Симптомы поражения печени на много лет опередили неврологическую симптоматику. Первые симптомы заболевания — желтуха и боль в животе — появились в 8-летнем возрасте; диагностирован «острый вирусный гепатит». Резкое ухудшение состояния в 15-летнем возрасте сопровождалось отеками, асцитом. В последующие 7 лет наблюдалась ремиссия, состояние оставалось вполне удовлетворительным: закончила школу и институт. В возрасте 22 лет развилось новое обострение болезни с отеками и асцитом, появилась пупочная грыжа. Выявлены признаки портальной гипертензии, гепато-лиенальный синдром, гиперспленизм, печеночная недостаточность, диагностирован цирроз печени.

В клинику поступила 10.09.74 г. по экстренным показаниям в состоянии печеночной прекомы. На фоне дезинтоксикационной терапии состояние больной значительно улучшилось, в последующем почти полностью исчез асцит, уменьшились отеки. Однако обращала на себя внимание выраженная церебральная патология: амимия, гиперкинезия, повышенный мышечный тонус по экстрапирамидному типу, которые не уменьшались по мере улучшения состояния больной, а даже прогрессировали. Эго заставило усомниться в диагнозе цирроза печени вирусной этиологии и заподозрить болезнь Вильсона—Коновалова. Диагноз был подтвержден невропатологом проф. Н. А. Ильиной. При дальнейшем обследовании выявлено снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови, обнаружено кольцо Кайзера—Флейшера. Терапия D-пеницилламином привела к сглаживанию неврологической симптоматики, но усилила гепатоцеллюлярную недостаточность: билирубин сыворотки возрос до 159,06 мкмоль/л (9,3 мг%), протромбин снизился до 30%, ACT—112 ед., АЛТ—207 ед. 28.11.74 г. больной произведено грыжесечение (ущемленная пупочная грыжа). Оперативное вмешательство значительно ухудшило состояние, на 5-й день развилась печеночная кома, и больная умерла.

Патологоанатомический диагноз: болезнь Вильсона—Коновалова; смешанный цирроз печени (масса печени 500 г); спленомегалия (масса селезенки 600 г); асцит (900 мл). Расширение вен нижней трети пищевода. Желтушный нефроз. Набухание вещества головного мозга. Мелкие кисты в подкорковых узлах. Кольцо Кайзера — Флейшера. Состояние после грыжесечения по поводу ущемленной пупочной грыжи. Ателектаз нижней доли левого легкого.

Таким образом, в приведенном наблюдении была абдоминальная форма гепатоцеребральной дистрофии, проявлявшаяся в течение 14 лет преимущественно симптомами поражения печени. На начальном этапе заболевание ошибочно расценивалось как острый вирусный гепатит, а в последующем как цирроз печени, и долгие годы патогенетическая терапия не проводилась. Назначение D-пeницилламина в терминальной стадии заболевания способствовало уменьшению неврологической симптоматики, но не могло предотвратить прогрессирования уже имевшейся тяжелой печеночноклеточной недостаточности.

Лечение. Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистрофии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия.

Диета № 5 по Певзнеру, богатая белком, с ограничением содержащих медь продуктов: баранины, курятины, утятины, колбасы, рыбы, ракообразных, шампиньонов, кресс-салата, щавеля, лука-порея, редиса, бобовых орехов, чернослива, каштанов, шоколада, какао, меда, перца и др. Используются препараты, связывающие и выводящие медь из организма.

БАЛ—британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол), вводится внутримышечно по 1,25—2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10—20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200—300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.

Унитиол (5% раствор), по 5—10 мл ежедневно или через день, на курс 25—30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2—3 мес.

D-пеницилламин получил наибольшее распространение при лечении гепатоцеребральной дистрофии. Механизм действия препарата точно не установлен, предполагают, что он образует такие соединения с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки. Дозы, рекомендуемые различными авторами, составляют от 0,3—1,3 до 3—4 г/сут. Оптимальная доза препарата 0,9—1,2 г/сут. Лечение проводится пожизненно.

В ряде случаев отмечается довольно быстрое сглаживание неврологической симптоматики под влиянием лечения. По данным Е. В. Готовцевой (1974), Н. Н. Ясновой (1977), через 2—3 нед от начала лечения у большинства больных наблюдается усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется их улучшением. В литературе есть описания полного исчезновения клинических симптомов и нормализации морфологической картины печени спустя годы после применения препарата [Rohmer F. et al., 1972].

При лечении D-пеницилламином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 нед лечения, и контрольные анализы крови сначала делают 2 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц.

Нефротический синдром наблюдается обычно в период от 2 мес до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.

Кожные осложнения — локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, сухость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекращение приема D-пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений.

Из других осложнений возможны диспепсические явления, снижение или потеря вкуса.

Противопоказанием к лечению D-пеницилламином служат лейкопения, тромбоцитопения, а также прекома и кома.

В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины В1 и В 6, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов.

Прогноз. Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидности. Прогноз значительно улучшился с применением D-пеницилламина; на ранних стадиях заболевания он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности.

Профилактика заключается в раннем обнаружении гетерозиготного наследования. Существенное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени, свойственных развернутой стадии болезни Вильсона — Коновалова, имеет ранняя диагностика заболевания.

ОПТ 09.12.15 ЕТ


Комментарии закрыты.

vrach-profi.ru

Патологическая анатомия гепатоцеребральной дистрофии

Патологические изменения в нервной системе захватывают обширные области: мозга, что и послужило поводом к наименованию заболевания гепатоцеребральной дистрофией, но особенно грубо они выражены в подкорковых ганглиях. Макроскопически отмечаются сморщивание мозгового вещества, его разрушение и: образование полостей. Изменения в структуре стенок сосудов сопровождаются периваскулярным отеком, вторичной атрофией и гибелью нервной ткани. В скорлупе и бледном шаре заметно уменьшено количество нервных клеток, во многих сохранившихся нейронах имеются выраженные дегенеративные изменения. Характерным является диффузное разрастание глии. Среди глиальных элементов можно обнаружить, большие протоплазматичеекие астроциты (глия Альцгеймера). Уменьшение количества клеточных элементов отмечается также в коре, мозжечке и других отделах нервной системы. В ткани печени развиваются признаки атрофическогоцирроза. Участки некротической ткани перемежаются с островками регенерирующей ткани. Вновь образующаяся соединительная ткань печени богата сосудами. На поздних стадиях заболевания печень сморщена, уплотнена. На поверхности видны узелки разной величины.

Патогенез гепатоцеребральной дистрофии

Развитие болезни обусловлено наследственным дефектом метаболизма меди. В тканях организма обнаруживается значительное увеличение ее количества. Вместе с тем резко увеличивается экскреция меди с мочой. Концентрация меди в сыворотке крови снижается. Нарушения в распределении меди в организме связывают с генетически обусловленным уменьшением количества церулоплазмина — белка, связывающего медь в сыворотке крови. Медь, поступающая в кровь из пищи, не удерживается в сыворотке крови, так как количество церулоплазмина в сыворотке уменьшено. В результате она откладывается в тканях организма и в увеличенном количестве выделяется с мочой. Аккумуляция меди в почках приводит к нарушению их фильтрационной функции и развитию аминоцидурии. Поражения мозга, роговицы и печени также обусловлены аккумуляцией меди в этих органах.

Клиника гепатоцеребральной дистрофии

Основными клиническими признаками заболевания являются нарастающая мышечная ригидность, тремор и прогрессирующая деменция. Ригидность мускулатуры может быть выражена в разной степени. В некоторых случаях типичная паркинсоническая ригидность охватывает всю мускулатуру. Лицо становится маскообразным, рот открыт, речь дизартрична, невнятна, голос глухой. Нередко отмечается нарушение акта глотания вследствие ригидности соответствующих мышц. Усилена саливация. Произвольные движения бедны, выполняются в замедленном темпе.
Конечности и туловище могут как бы застывать в самых неудобных и вычурных позах. На этом фоне возникает выраженный тремор, который напоминает интенционное дрожание, реже паркинсонический тремор. Значительно чаще выявляется своеобразный гиперкинез, захватывающий верхние конечности, и напоминающий взмахи крыльев птицы. Эти движения отсутствуют или выражены незначительно, если руки находятся в состоянии покоя, но резко усиливаются при попытке отвести руки в стороны и поднять их до уровня плеч. Тремор может охватывать обе руки, но может быть больше выражен в одной из них. В пальцах рук могут возникать атетоидные движения или фиксированные атетоидные спазмы. На поздних стадиях заболевания нередко возникают эпилептические припадки, коматозное состояние, значительное снижение интеллекта вплоть до выраженного слабоумия. Нарушений чувствительности не отмечается. Сухожильные рефлексы могут быть несколько повышены, в редких случаях можно обнаружить симптом Бабинского или другие патологические знаки.
Специфическим симптомом для гепатоцеребральной дистрофии, обнаруживаемым в 60-70% случаев, является роговbчное кольцо Кайзера — Флейшера. Оно представляет собой полоску пигмента зелено-коричневого цвета, шириной около 2 мм по задней поверхности роговицы на границе со склерой. Отложение пигмента может быть обнаружено и при простом осмотре, но более видно при осмотре с помощью щелевой лампы.
Часто встречаются анемия с гемолизом, тромбоцитопения, геморрагический синдром и другие гематологические нарушения как результат дисфункции печени. На разных стадиях заболевания другие симптомы поражения печени могут проявляться незначительным подъемом температуры и слабо выраженной желтухой либо вообще отсутствовать. В дальнейшем обнаруживается увеличение печени, а затем ее сморщивание, сопровождающееся другими симптомами портальной недостаточности — асцитом, кровавой рвотой и др. Н. В. Коноваловым (1960) описана так называемая брюшная форма гепатоцеребральной дистрофии, при которой ведущими являются симптомы поражения печени, а изменения в мозге обнаруживаются лишь при вскрытии. Исследование крови и спинномозговой жидкости не обнаруживает отклонения от нормы. Биохимические исследования выявляют снижение в крови уровня меди и церулоплазмина и повышение количества меди и аминокислот в моче.

Диагноз гепатоцеребральной дистрофии

В типичных случаях диагностика гепатоцеребральной дистрофии не представляет особых затруднений. Наличие семейного анамнеза, симптомов поражения подкорковых узлов (дистония, характерный гиперкинез), кольца Кайзера — Флейшера с большой долей вероятности позволяет поставить правильный диагноз. Он может быть подтвержден путем обнаружения низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови и повышением экскреции меди с мочой.
Дифференциальный диагноз с деформирующей мышечной дистонией, ювенильной формой паркинсонизма, рассеянным склерозом значительно затрудняется при отсутствии анамнестических данных о наследственном характере заболевания, отсутствии кольца Кайзера — Флейшера или признаков цирроза печени. Практически наличие дистонических явлений и тремора у лиц молодого возраста во всех случаях требует проведения лабораторных методов исследования для исключения диагноза гепатоцеребральной дистрофии. Важно также обследование родственников больного, так как при обнаружении снижения уровня церулоплазмина в крови, увеличения выделения меди с мочой нужно начать раннее лечение, которое может предотвратить поражение печени и мозга.
Течение и прогноз. Заболевание начинается исподволь, незаметно, но имеет прогрессирующий характер. Возможны периоды обострений и ремиссий. В нелеченых случаях оно неизбежно приводит к летальному исходу. Редко отмечаются случаи, когда продолжительность жизни превышает 10-летний срок от времени появления первых признаков заболевания, средняя продолжительность заболевания колеблется от 4 до 6 лет. Возможны варианты злокачественного течения заболевания, приводящие к летальному исходу в течение нескольких недель или месяцев.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии

Лечение заболевания основывается на гипотезе, что дегенеративные изменения являются результатом чрезмерного увеличения количества меди в тканях организма. Рекомендуется диета, бедная медью (запрещаются шоколад, какао, грибы, орехи, печень, устрицы), чтобы свести к минимуму отложения меди. Наиболее эффективной являtтся терапия d-пеницилламином. Регулярный прием препарата по 1,5-2 г внутрь ежедневно сопровождается значительным клиническим улучшением или даже полным обратным развитием симптомов.
Лечение d-пеницилламином следует дополнить назначением витамина В6, так как уровень его в организме в процессе лечения снижается. Раннее начало лечения пеницилламином — до развития необратимых изменений в мозге — обусловливает нормальное развитие ребенка. Систематический прием препарата сопровождается значительным удлинением сроков жизни больных.

vse-zabolevaniya.ru

Лабораторные методы диагностики проводятся для определения показателей метаболизма меди, а также для установления выраженности нарушений функции печени и почек при болезни Вильсона-Коновалова.

  • Общий анализ крови.

    В общем анализе крови у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и развившимися циррозом печени или печеночной недостаточностью можно выявить тромбоцитопению.

    При возникновении портальной гипертензии у больных могут обнаруживаться признаки гиперспленизма: анемия, лейко- и тромбоцитопения.

  • Коагулограмма.

    У пациентов болезнью Вильсона-Коновалова и развившимся циррозом печени наблюдается снижение протромбинового индекса (отношение стандартного протромбинового времени к протромбиновому времени у обследуемого больного, выраженное и процентах).

  • Суточная экскреция меди с мочой.

    При болезни Вильсона-Коновалова важным диагностическим критерием является повышение уровня суточной экскреции меди с мочой. В норме этот показатель составляет <30-40 мкг/сут. У большинства пациентов с клиническими симптомами заболевания эти значения превышают 100 мкг/сут, а при фулминантной печеночной недостаточности составляют 1000 мкг/сут и более. У пациентов с бессимптомным течением заболевания экскреция меди с мочой соответствует норме.

    Этот тест информативен для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. В начале лечения экскреция меди с мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000 до 5000 мкг/сут. В дальнейшем на фоне адекватной терапии этот показатель должен находиться на уровне 200-500 мкг/сут.

    Значения суточной экскреции меди с мочой могут оставаться в пределах нормы у детей и пациентов с бессимптомным течением болезни Вильсона-Коновалова.

  • Пеницилламиновый тест.

    При проведении теста с пеницилламином необходимо исследовать мочу, собранную сразу после приема 500 мг препарата (пеницилламина) и через 12 часов. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет повышаться более 1500 мкг/дл/сут. У здоровых людей значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается.

     

  • Анализы мочи.
    • Изменения в анализах мочи при поражении печени.

      У пациентов с развившимися циррозом печени или печеночной недостаточностью имеет значение определение параметров, характеризующих почечную функцию ( белок , лейкоциты , эритроциты , креатинин , мочевая кислота ).

    • Изменения в анализах мочи при поражении почек.

      Если у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова имеется поражение почек, то у него в анализах мочи можно обнаружить микрогематурию, незначительную протеинурию, гиперкальциурию. Кроме того, при болезни Вильсона-Коновалова может быть повышена концентрация мочевой кислоты в моче.

  • Биохимический анализ крови.

    У некоторых пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова (с бессимптомным течением) отмечаются повышенные уровни активности печеночных аминотрансфераз: аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) .

    При болезни Вильсона-Коновалова снижается концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови.

    • Изменения в биохимическом анализе крови при поражении печени.

      В биохимическом анализе крови пациентов с циррозом печени необходимо определять следующие показатели: аланинаминотрансферазу (АлАТ), аспартатаминотрансферазу (АсАТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП), билирубин , альбумин , калий , натрий , креатинин .

      У больных циррозом печени повышается общий билирубин , снижается содержание альбумина .

    • Изменения в биохимическом анализе крови при поражении почек.

      Если у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова имеется поражение почек, то у него повышаются концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

  • Определение содержания церулоплазмина в сыворотке крови.

    Определение содержания церулоплазмина в сыворотке крови при болезни Вильсона-Коновалова является скрининговым тестом. В норме этот показатель составляет 2040 мг/л (20 мг/дл; 1,25-2,81 мкмоль/л). У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова он снижается. Однако у 15% пациентов с печеночной манифестацией болезни Вильсона-Коновалова уровень церулоплазмина остается в пределах нормальных значений.

  • Определение содержания меди в сыворотке крови.

    Содержание меди в сыворотке крови при болезни Вильсона-Коновалова снижено: (<12 мкг/дл). В норме этот показатель составляет 80-160 мкг/дл. Нормальные показатели церулоплазмина и меди в сыворотке крови и моче не исключают диагноз болезни Вильсона-Коновалова.

  • Генетическое тестирование.

    У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова можно выявить мутации гена ATP7B и подтвердить предполагаемый диагноз. В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций.

    Целесообразно проводить это исследование и ближайшим родственникам больного для выявления гетерозиготных носителей патологического гена с бессимптомным течением болезни Вильсона-Коновалова с целью назначения эффективной терапии.

gepatit-c.ru